Optimal antibacterial therapy of neonates at risk of early onset sepsis

Abstract

In industrial countries infection is the third common and in the developing world the most frequent cause of neonatal mortality. Antibacterial therapy is the cornerstone of treatment. Only a few studies have compared the clinical efficacy of different antibiotic regimens in this setting. Most of them date from time 15 to 20 years ago and study drugs or their combinations that are not even used in neonates today. Optimal drug dosing relies on the understanding of its pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. In different age groups these may vary significantly due to differences in body composition and organ function. The thesis focuses on identification of optimal dosage of penicillin G in very low birth weight neonates and comparison of the clinical efficacy of two antibiotic regimens most widely used in the treatment of neonates at risk of sepsis. The half-life of penicillin G in very low birth weight neonates is significantly longer that in adults and the predominant renal mechanism of elimination is glomerular filtration in contrast to tubular secretion in adults. The dose of 25000 IU/kg q12h provides adequate serum concentrations of the drug in most cases. The clinical efficacy of ampicillin plus gentamicin and penicillin G plus gentamicin combinations is similar. Still, ampicillin containing regimen may be associated with lower mortality of extremely preterm (born before 26th week of gestation) neonates; with lower incidence rate of late onset sepsis due to coagulase negative staphylococci and lower use of late antibacterial therapy. Neonates who develop thrombocytopenia with concomitant need for vasoactive treatment or leucopenia or leucocytosis with hypoglycaemia within the first 72 h of life have high risk of treatment failure on ampicillin or penicillin G and gentamicin therapy. Further studies have to show, whether early change to broader spectrum agents would improve the outcomes for these babies.Infektsioon on arenenud riikides esinemissageduselt kolmas ning arengumaades kõige sagedasem vastsündinu surma põhjus. Antibakteriaalne ravi on üheks infektsiooni ravi nurgakiviks. Vastsündinu sepsise antibakteriaalse ravi režiimide efektiivsust võrdlevaid uuringuid on vähe ning enamik neist läbi viidud 15-20 aastat tagasi, käsitledes sageli ravimeid, mida vastsündinutel täna enam ei kasutata. Ravimi õige annustamise aluseks on tema farmakokineetiliste ja –dünaamiliste omaduste tundmine. Erinevates vanusegruppides võivad need erinevast keha koostisest ja organite talitluse iseärasustest tulenevalt oluliselt erineda. Käesolev doktoritöö keskendub bensüülpenitsilliini optimaalse annuse väljatöötamisele sügavalt enneaegsetel vastsündinutel ja vastsündinu sepsise ravis täna kasutatavate antibakteriaalse ravi režiimide kliinilise efektiivsuse võrdlemisele. Bensüülpenitsilliini poolväärtusaeg sügavalt enneaegsetel vastsündinutel on oluliselt pikem kui täiskasvanutel ja ajalistel vastsündinutel ning tema peamiseks renaalseks eliminatsioonimehhanismiks on glomerulaarfiltratsioon, mitte tubulaarne sekretsioon. Enamikul juhtudel on piisavaks intravenoosseks bensüülpenitsilliini annuseks 25000 TÜ/kg 12 tunni järel. Ampitsilliini-gentamütsiini ja penitsilliini-gentamütsiini kombinatsioonide kliiniline efektiivsus varase sepsise riskiga vastsündinutel on sarnane. Ampitsilliini sisaldav režiim võib olla seotud madalama väga sügavalt enneaegsete, s.o. enne 26-ndat gestatsiooninädalat sündinud vastsündinute surevuse ja väiksema koagulaas-negatiivsetest stafülokokkidest põhjustatud hiliste infektsioonide esinemissageduse ning väiksema huilise antibiootikumravi vajadusega. Varase sepsise riskiga vastsündinutel, kellel esimese 72 elutunni jooksul kujuneb trombotsütopeenia koos vasoaktiivse ravi vajadusega või leukopeenia või leukotsütoos koos hüpoglükeemiaga, osutub ampitsilliin-gentamütsiin- või penitsilliin-gentamütsiinravi suure tõenäosusega ebaefektiivseks. Järgnevad uuringud peaksid näitama, kas varane antibakteriaalse ravi vahetus laiema toimespektriga režiimi vastu võimaldab parandada ravitulemusi selles haigete grupis.