Insights into molecular mechanisms of asthma and atopic dermatitis

Abstract

Viimase 50–60 aasta jooksul on kiiresti kasvanud atoopilise dermatiidi ja astma esinemissagedus nii maailmas tervikuna – viimastel aastatel ka Ida-Euroopas ja Eestis. Nende haiguste leviku mõistetamatu kiiruse tõttu kutsutakse seda protsessi naljatamisi “allergiliseks pandeemiaks”. Vaatamata vaieldamatule edule nende haiguste uurimisel viimastel aastakümnetel, ei saa me tegelikult siiani piisavalt aru, miks meie immuunsüsteem, mis on valmis väga täpselt ja kiiresti reageerima välistele ohtlikele haigustekitajatele, eksib täielikult oma sithmärkides nendel kahe haiguse korral. Oma töös oleme keskendunud kahe olulise teema uurimisele nende haiguste molekulaarsete mehhanismide mõistmiseks. Astma kontekstis uurisime inimese rinoviirust, mis põhjustavad 70% viiruslikest eluohtlikest astmahoogude ägenemistest. Sama nakkus avaldub mitteastmaatilistel inimestel “tavalise nohuna”. Suutsime esmakordselt näidata, et rinoviirused võivad nakatada meie immuunsüsteemi rakke – B-rakke – ja kutsuda esile nende aktiviseerumise. See nähtus vajab edaspidist uurimist, et selgitada, kas aktiviseerumise käigus muutuvad B-rakud IgE tüübiks, mis on iseloomulikud astma ägenemisele ja mis seletaks rinoviiruse osa ägeda põletiku esilekutsumises. Näitasime, et kõigist erinevatest epiteelkoe rakkudest nakatavad rinoviirused eelistatult rips-epiteelrakke. See seletab nakatunud rakkude vähesuse ja samas just ripsrakud eritavad paljusid põletikke soodustavaid molekule viirusnakkuste korral. Teiseks, uurisime mikroRNA-de osa atoopilise dermatiidi põletikulistes protsessides. Meie põhiliseks uurimisobjektiks oli miRNA-146a, mille ekspressioon on suurenenud atoopilise dermatiidi patsientide keratinotsüütides. Oma töös näitasime, et miRNA-146a inhibeerib IFN-γ–indutseeritavaid ja atoopilise dermatiidile iseloomulikke molekule - IL-8, CCL5, CCL8, ja UBD, millede ekspressioni aktivatsioon on sõltuv NF-κB signaalirajast. Arvestades, et nii IFN-γ kui ka NF-κB raja aktiveerumine on iseloomulik kroonilisele AD-le, näitavad meie tulemused, et miRNA-146a on atoopilise dermatiidi haigete nahas põletikuvastase toimega ja seetõttu võiks olla potentsiaalselt kasutatav ka krooniliste põletikuliste protsesside raviks. Kokkuvõtteks võib öelda, et oma töös oleme käsitlenud mitmeid astma ja atoopilise dermatiidiga seotud molekulaarseid aspekte. Kindlasti teame me nüüd rohkem faktoritest, mis on nende haigustega seotud, kuid on liiga vara öelda, et me mõistame täielikult ja piisavalt kõiki põhjusi.In general, prevalence of atopic dermatitis and asthma has increased during last 50–60 years and during last 20–30 years in East-Europe and Estonia. The spread has been so fast that people call it as “allergic pandemia”. Despite much progress in studying the mechanisms behind these diseases, still our understanding is incomplete, concidering why our immune system, being so precise and quick in its reaction against foreign intruderes, misfires completely here. In our work we have studied two essential topics to understand molecular mechanisms behind these diseases. In context of asthma, we investigated human rhinoviruses, what cause 70% of life-threatening exacerbations of asthma. The same infection is reason for mild “common cold” in non-asthmatic people. For the first time we were able to show that rhinoviruses are able to infect B-cells and activate them. The phenomena needs further studies, to clarify does the activation switch B-cell to IgE producing ones, which type are typical in exacerbation of asthma. Also, we showed that from all different types of epithelial cells rhinoviruse infect ciliary type. This finding might help to explain why rhinoviruses infect only small number of cells. We need to mention that ciliary epithelial cells are the type which expresses many pro-inflammatory molecules during viral infections. In the second part of our research, we studied the expression and function of miRNAs in inflammatory processes of atopic dermatitis (AD). The focus was on anti-inflammatory miR-146a. We found that miR-146a expression was increased in keratinocytes and lesional skin of patients with AD. We showed that, miRNA-146a was able to inhibit the expression of IFN-γ–inducible and AD associated IL-8, CCL5, CCL8, and UBD. Considering that IFN-γ and the activation of the NF-κB pathway are both characteristic to the chronic inflammation in AD, our results demonstrate that miR-146a has anti-inflammatory function in the chronic AD skin. Our data also suggest that manipulating of the NF-κB pathway through miRNA-146a might give us a potential treatment of chronic inflammatory conditions in the skin. In conclusion, our work describes multiple aspects at molecular level in association with asthma and AD. Definetely, we have now better understanding about the asthma and AD conditions, but it is still very early to say that we understand completely and enough the reasons.