Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inotropic drugs in neonates

Abstract

Suurt osa vastsündinutel kasutatavatest ravimitest ei ole sellel populatsioonil põhjalikult uuritud. Sageli on ravimi doseerimise ja oodatava efekti osas võetud aluseks täiskasvanutel või suurematel lastel läbi viidud uuringute tulemused. Esimestel elutundidel, -päevadel ja -nädalatel aset leidvad füsioloogilised muutused mõjutavad ravimite jaotumist, toimet ja eliminatsiooni viisil, mida ei ole võimalik ennustada täiskasvanute või laste uuringutes kogutud andmete pealt. Käesoleva uurimistöös kogusime ja analüüsisime kahe vastsündinutel sageli kasutatava südant ja vereringet mõjutava ravimi – dobutamiini ja milrinooni – doseerimise, plasmakontsentratsiooni ja toimete vahelisi seoseid. Analüüsiks kasutasime mittelineaarseid segamõjudega mudeleid, mis lisaks kehas ravimiga (farmakokineetika) ja ravimi toimel toimuvatele (farmakodünaamika) protsessidele kirjeldavad ka indiviidide vahelisi variatsioone nendes protsessides ning juhusliku vea suurust, mis tekib ravimi manustamisel ja mõõtmiste teostamisel. Leidsime, et vereringe sünnijärgse ümberkohanemise ajal ilmneb dobutamiini toime südamesagedusele ja vererõhule juba suhteliselt madalatel kontsentratsioonidel ning on küllastuv, südame minutimahtu tõstev toime on uuritud doosi- ja kontsentratsioonivahemikus aga lineaarne või küllastub kõrgematel kontsentratsioonidel. Milrinooni farmakokineetika andmete alusel soovitame ravimi doseerimisskeemi, mis tagab avatud arterioosjuha ligeerimise järgselt ravi vajavatel vastsündinutel kõige suurema tõenäosusega ravimi kontsentratsiooni toimivas vahemikus. Käesolev töö lisab olulist uut teadmist ravimite kasutamiseks vastsündinutel kahes kriitilises olukorras, kus oodatava toime saavutamine, vältides samal ajal kõrvaltoimeid, on eluliselt tähtis.A lot of medications used in neonates are insufficiently studied in this vulnerable population. Often the dosing schemes and expected effects are extrapolated from adult or paediatric studies. Physiological changes within hours, days and weeks after birth affect the distribution, elimination and effect of medications in ways not predictable from adult and paediatric data. The present research analysed dosing, concentration and effect relationships of two cardiovascular medications – dobutamine and milrinone – in neonates in clinical situations where they are frequently used. Nonlinear mixed-effects modelling was used to describe the pharmacokinetic and pharmacodynamic processes with evaluation of interindividual variability and residual variability occurring during treatment and data collection. The effects of dobutamine on heart rate and blood pressure occur with relatively low concentrations and are saturable, contrarily the effect on cardiac output is linear throughout the studied dose- and concentration range or is saturable at higher concentrations. Based on the pharmacokinetic data, milrinone dosing regimen was suggested for preterm neonates undergoing patent arterial duct closure operation and at risk of postoperative respiratory and cardiac function deterioration. Additional to developmental changes the pharmacokinetics and pharmacodynamics of medications in neonates may be affected by the critical illness and intensive care, thereby the most valuable pharmacological data comes from the studies conducted in the particular situations where the effects are expected.