Metaboolse supressiooni mehhanismid

1. Supressioon muutes valgu hulka
Mutatsioon esimeses geenis võib põhjustada sünteesitud valgu aktiivsuse vähenemist, seda kas siis vähendades selle valgu spetsiifilist aktiivsust või tema hulka rakus. Mõlemal juhul osutuvad supressormutatsioonideks mutatsioonid, mis suurendavad vähenenud aktiivsusega valgu hulka. Need supressorid võivad mõjutada geeniekspressiooni erinevaid etappe: promootori aktiivsust, transkriptsiooni efektiivsus, mRNA protsessingut, translatsiooni, RNA ja valgu stabiilsust, geeni koopia arvu (näiteks toimub duplikatsioon). Need supressorid võivad olla kas spetsiifilised regulaatorid või üldised geeniekspressiooni raja komponendid. Spetsiifilise regulaatori näiteks on mutatsioon 20S proteosoomi subühikus Pub3. See mutatsioon vaigistab RNA polümeraas II subühiku Rpo26 temperatuuritundliku mutatsiooni (Nouraini jt, 1997). Supressioon on spetsiifiline just sellele RNA polümeraasi subühikule ning ei mõjuta teiste subühikute temperatuuritundlikke alleele. Rpo26 temperatuuritundlik mutatsioon muudab valgu ebastabiilsemaks. Mutatsioon proteosoomi subühikus Pub3 vähendab rakkudes proteolüütilist aktiivsust ning taastab osaliselt Rpo26 hulga. Näide üldiste geeniekspressiooni komponentide mõju kohta on toodud joonisel 3.
 
Doosi supressorite eristamiseks tuleb analüüsida RNA ja valgu tasemeid metsiktüüpi ja supressormutatsiooniga rakkudes.

 
Joonis 3. Doosi supressioon. Raja komponent A aktiveerib komponendi B. Mutatsioon komponendis A põhjustab raja seiskumise, sest B aktivatsiooni enam ei toimu. Raja aktiivsuse taastab komponendi B üleekspresioon.
 
 
2. Supressioon muutes valgu aktiivsust
Mutantse valgu spetsiifilise aktiivsuse vähenemine võib olla põhjustatud valk-valk interaktsioonide, post-translatsiooniliste modifikatsioonide või rakusisese lokalistasiooni muutumisest. Mutatsioon valgus võib põhjustada valk-valk vahelise interaktsiooni kadumise, nõrgenemise või tugevnemise. Supressormutatsioon taastab valkudevahelise interaktsiooni. Sellised supressorid on üldiselt alleeli spetsiifilised. Näiteks, aktiini temperatuuritundlikku alleeli vaigistab mutatsioon aktiini-siduvas valgus Sac6 (Sandrock jt, 1997). Täpsemal analüüsil leiti, et puhastatud mutantne Sac6 seostub aktiinile tugevamalt kui metsiktüüpi valk. See tugevam sidumine ei ole põhjustatud esialgse seostumiskoha taastumisest vaid uute seostumiskontaktide tekkega. Näide valk-valk interaktsioonide supressiooni kohta on toodud joonisel 4.
 
Joonis 4. Interaktsiooni supressioon. Metsiktüüpi rakus valk A ja B moodustavad kompleksi. Mutatsioon valgus A takistab selle kompleksi teket. Mutatsioon valgus B taasatab kompleksi tekke.
 
 
3. Supressioon läbi funktsiooni kadumise
Mitmeetapiliste radade puhul võib mutatsioon raja ühes komponendis viia raja hüperaktivatsioonini. Selline raja aktivatsioon võib olla rakkudele letaalne. Tekkivad supressormutatsioonid vähendavad teiste raja komponentide aktiivsust ning taastavad raja aktiivsuse. Näide supressiooni kohta, mis tekib läbi funktsiooni kadumise on toodud joonisel 5.
 
Joonis 5. Supressioon läbi funktsiooni kadumise. Komponent A on raja negatiivne regulaator. Mutatsioon komponendis A põhjustab raja hüperaktivatsiooni ning rakud surevad. Supressormutatsioon komponendis B vähendab B aktiivsustning vaigistab tekkinud toksilise efekti.
 
 
4. Supressioon läbi funktsiooni tekkimise
Mitmeetapiliste radade korral mutatsioon raja positiivses regulaatoris võib viia raja funktsiooni kadumiseni. Mittefunktsionaalne rada võib põhjustada rakkude surma. Tekkivad supressormutatsioonid aktiveerivad allpool olevad raja komponendid regulaatoritest sõltumatult ning taastavad raja aktiivsuse. Näide supressiooni kohta, mis tekib läbi funktsiooni tekkimise on toodud joonisel 6.
 
Joonis 6. Supressioon läbi funktsiooni tekkimise. Komponendid A ja B on raja positiivsed regulaatorid. Mutatsioon komponendis B põhjustab raja funktsiooni kadumise ning rakud surevad. Supressormutatsioon komponendis C aktiveerib C talle eelnenud regulaatoritest sõltumatult ning taastab raja aktiivsuse.
« Eelmine | Järgmine »