Antitrombiin III defitsiit

iDevice ikoon Antitrombiin III iseloomustus ja patofüsioloogia

Antitrombiin III on 58 kDa seriini proteaasi inhibiitorite hulka kuuluv hüübimissüsteemi valk. ATIII on üks võimsamaid antitrombootilise toimega valk.

ATIII defitsiiti kirjeldati 1965 kui uuriti ühes perekonnas esinenud tromboosi juhte (Egeberg, 1965).

ATIII põhiline toime seisneb trombiini (faktor IIa) tekke pärssimises. Lisaks inhibeerib ATIII mitmeid teisi hüübimisrea valke (kallikreiin, XIIa, XIa, IXa, Xa, VIIa jt). ATIII omab ka antiinflammatoorset ja antiproliferatiivset toimet, kuna ta pidurdab proinflammatoorsete tsütokiinide IL-6, IL-8 ja TNF toimet.

ATIII seondub pöördumatult oma märklaudvalguga (näit. trombiin) 1:1 ja tulemuseks on hüübimisrea blokeerumine. Trombiiniga seondudes on kriitilise tähtsusega ATIII-s olevas arginiini (Arg 393) ja trombiinis oleva seriini vahelise sideme teke.

ATIII molekulis on 432 aminohapet, millest 6 on tsüsteiinid, mis moodustavad omavahel 3 disulfiidsilda. Asn96, Asn135, Asn155 ja Asn192 juures paiknevad glükosüleerimissaidid, kuhu seonduvad oligosahhariidid. ATIII esineb 2 vormina: 90% α-vorm, mis on kõikides võimalikes positsioonides glükosüleeritud ja 10% β-vorm, mis ei ole Asn135 juures glükosüleeritud.

ATIII toodetakse maksas, normaalne tase plasmas on 150 mcg/mL ja poolväärtusaeg 3 päeva.

ATIII defitsiidi korral on ei inaktiveerita aktiveeritud hüübimisfaktorieid ja on soodustatud trombide teke.

Kui ATIII defitsiiti põhjustav geenimutatsioon on heterosügootne, on kliiniline pilt varieeruv, homosügootse mutatsiooni puhul on ATIII defitsiit fataalne lapseeas.


iDevice ikoon ATIII geenid

Antitrombiini geen paikneb 1. kromosoomi pikas õlas positsioonis q23.1-23.9. Geenis on 7 eksonit ja 6 intronit, geeni pikkus 13500 aluspaari. Kuna promootoris puuduvad TATA ja CAAT-box'id, reguleerib geeni aktiivsust 5' piirkonnas paiknev kontroll-element.

ATIII aktiivsust kõige enam mõjutavad mutatsioonid paiknevad Arg393 kohas (see aminohape seondub trombiiniga). Teiste mutatsioonide mõju ATIII aktiivsusele on varieeruv. Paljude mutatsioonide korral ei ole ATIII aktiivsus olulisel määral halvenenud, seega ei oma need kliinilises mõttes tähendust.Ülevaade ATIII mutatsioonidest on leitav vastavat andmebaasist: Antithrombin Mutation Database (http://www1.imperial.ac.uk/medicine/about/divisions/is/haemo/coag/antithrombin/).


iDevice ikoon Esinemissagedus ja kliiniline diagnostika

ATIII kaasasündinud defitsiiti esineb 0,2-0,5:1000 inimese kohta. Ligikaudu 2/3 ATIII defitsiidiga inimesel tekib trombootiline tüsistus.

Venoosse tromboosiga patsientidel esinev ATII defitsiiti 1:20-1:200.

Sagedamini tekivad trombid alajäsemetes, harvem alumises õõnesveenis, maksa- ja maksavärati veenides, neeru- ja mesenteriaalveenides. Arteriaalseid trombe ATIII defitsiidi korral tavaliselt ei teki.

ATIII defitsiit võib olla omandatud. Põhjused on:

  • äge respiratoorne distress sündroom
  • preeklampsia, eklampsia, hepatogestoos- kuna ATIII toodetakse maksas ja maksakahjustuse puhul häirub ka ATIII tootmine
  • maksahaigused
  • neeruhaigused (nefrootiline sündroom)
  • luuüdi transplantatsioon
  • sepsis
  • DIC
  • mitmed ravimid: suukaudsed rasestumisvastased ravimid, hepariinravi vähendavad ATIII taset mõningal määral.

Suhteliselt sagedamini esineb ATIII omandatud defitsiiti vastsündinutel, kuna sünnil on ATIII tase 30-50% täiskasvanute tasemest.

Raseduse ajal AT III pisut langeb, eriti mitmikraseduse puhul.

Diagnostika baseerub antitrombiini võimel seonduda hepariiniga ning neutraliseerida trombiini või Xa faktorit. Edasised testid määravad antitrombiini toimet trombiinile ilma hepariinita.

Referentsväärtusteks >18a täiskasvanutel on 80-120%.


iDevice ikoon AT defitsiidi ravi

Valikravimiks on epsilon aminokampronhape ja traneksaamhape (Cyklokapron). Need tekitavad plasminogeeni struktuuris konformatsiooni muutusi, mistõttu ei teki plasmiini ja see omakorda vähendab fibriini teket.

Venoosse tromboosi järgselt ATIII korral peab patsient saama antikoagulantravi pidevalt.

Kindlasti tuleb antikoagulantravi määrata ATIII korral neile, kes vaatamata tõusnud trombiriskile tarvitavad hormonaalseid rasestumisvastaseid ravimeid või hormoonasendusravi.

AT III defitsiidi korral on vajalik enne kirurgilist protseduuri või muudes riski situatsioonides (ulatuslik trauma, voodiravi >24tunni, süvaveeni tromboos) rakendada täiendav ravi.

Kasutusel on antitrombiini kontsentraat (ATRYN), mida manustatakse intravenosselt koos hepariini või madalmolekulaase hepariiniga. Kontserntraat on saadud plasmast ATIII väljapuhastamise teel.

Rekombinantne inimese antitrombiin (rhAT) on läbimas III faasi kliinilisi katseid ja on ATIII defitsiidiga patsientidel riskisituatsioonides näidustatud.


Kristiina Rull, 2010