9/15/09 Õppevahendid •  Farmakoloogia konspekt (2009). Farmakoloogia kursus •  B. Gladson. “Pharmacology for Physical Therapists” Sounders Elsevier, 2006 liikumis- ja sporditeaduste •  H.P. Rang, M.M. Dale, J.M. Ritter " magistrantidele Pharmacology. Churchill Livingstone, New York, 2003. Anti Kalda •  L.Allikmets, L.Nurmand. Farmakoloogia. Tartu, 1996. TÜ Farmakoloogia Instituudi •  T.Zarkovskaja, P.Pokk, P. Veski “Ravimite 2009 väljakirjutamine retseptis” Tartu 2003. "FARMAKON" (kreeka pharmakon) = mürk, ravim Farmakoloogia definitsioonid •  Farmakoloogia on teadus, mis käsitleb ravimite toimet, toimemehhanisme, Keemiline, taimne või loomne aine, kasutamist ja kõrvaltoimeid. mis ei kuulu toitainete hulka, kuid •  Farmakoloogia on teadus ravimite (mürkide) mis organismi sattudes muudab toimest organismi normaalsesse või pato- selle talitlust. loogiliselt muutunud elutalitlusse. •  Farmakoloogia on teadus organismi talitluse juhtimisest keemiliste ainete abil. Farmakoloogia ülesanded Farmakoloogia sisu - Anda tõhusaid ravimeid haiguste ennetamiseks Farmakokineetika – uurib aine saatust ja raviks. organismis. Farmakodünaamika – selgitab kus ja kuidas - Ravimite kliiniliste uuringutega tagada ravim avaldab toimet. elanikkonna kaitse ravimite ohtlike kõrvaltoimete Farmakoteraapia – uurib rakenduslikku külge. eest. Kliiniline farmakoloogia – ravimi praktilisele - Haiguste patogeneesi selgitamine ravimite kasutamisele eelnevad ravimuuringud tervetel toimemehhanismi kaudu. inimestel ja haigetel. Toksikoloogia - käsitleb ainete organismi kahjustavat toimet, mürkide kasutamist, mürgistuste ärahoidmist ja ravi. 1 9/15/09 Mis on ravim? Ravimi definitsioon (WHO) Iga valmistatud, turustatud või turus- tamiseks määratud aine, mis on ette nähtud haigete ravimiseks, haigus- seisundi kergendamiseks, haiguste ärahoidmiseks või diagnoosimiseks inimesel või loomal, inimese või looma elutalitluse taastamiseks, korrigeeri- miseks või muutmiseks. Ravimi nimetused Ravimi nimetus • Rahvusvaheline vabanimi ehk põhinimetus (International Nonproprietary •  Rahvusvaheline vabanimi: Name). –  Valproehape (Acidum valproicum) •  Kaubanduslik ehk firmanimetus (Trade • Firmanimetus ehk tootva ettevõtte poolt name): ravimile antud nimetus. –  Apilepsin® –  Depakine® • Sünonüümid - ravimi nimetused võivad –  Orfiril® olla erinevad erinevates riikides. Pharmaca Estica Eesti ravimiregister •  Sisaldab informatsiooni EVs registreeritud ravimite kohta. •  Info on paigutatud ravimite www.ravimiamet.ee kaubanduslike nimetuste alusel tähestikulisse järjekorda. •  Sisukord ATC (Anatomical Therapeutic Chemical code) klassifikatsiooni järgi. 2 9/15/09 Farmakoloogia ajalugu Farmakoloogia ajalugu Ebers’i papüürus Kuni 19 sajandi lõpuni kasutati ravimitena looduslikke orgaanilisi või anorgaanilisi ühendeid, Vana-Egiptusest (1550 enamasti kuivatatud kui ka värsked taimed või e.m.a.) pärinev taimeosad. Need ravimid võisid sisaldada nii meditsiiniline dokument kus tervendavaid kui ka mürgiseid ühendeid. kirjeldatakse mitmeid haigusi ja ravimeid nt. Selleks, et tagada ravimite olemasolu aastaringselt pajulehtede valuvaigistavat (mitte ainult nt. suvel/sügisel) kuivatati ravimtaimed toimet põletikulise haava või pandi alkoholi või taimeõlisse. Sõna droog korral. (drogue) tulenebki prantsuse keelst ja tähendab kuivatatud taime. Puudsid ühtlustatud ravimi valmitamise eeskirjad, polnud tagatud ravimi kvaliteet. Farmakoloogia ajalugu Tartu Ülikool ja farmakoloogia Looduslike ühendite baasil valmistatud ravimite •  M.E.Styx (1759-1829), G.Sahmen (1789-1847) ja J.F.Erdmann toimeainete sisaldus sõltus väga paljudest (1778-1846) õpetasid materia medica kursust. teguritest, nagu valmistamise viis, piirkond kust •  Friedrich Robert Faehlmann – õpetas materia medica kursust (1843-1845). tooraine pärineb, millalal tooraine koguti, tooraine •  Rudolf Buchheim (1820-1879) asudes 1847.aastal Tartusse tööle säilitamise viisist jne. muutis materia medica teaduslikuks eksperimentaalseks farmakoloogiaks. Arendas välja uue raviainete klassifikatsiooni, mis Sellest tulenevalt varieerub farmakoloogiliste baseerus ainete farmakoloogilisel toimel elunditesse ja keemilistel toimeainete sisaldus. Alates morfiini omadustel. •  Oswald Schmiedeberg (1832-1921) populariseeris oma teadusliku ekstraheerimisega oopiumist F. Sertürneri poolt tegevusega farmakoloogiat kui iseseisvat distsipliini. 1804 aastal hakkati järjest rohkem isoleerima •  R.Kobert (1854-1924) arendas eksperimentaalset farmakoteraapiat puhtaid farmakoloogiliselt toimivaid aineid. ja toksikoloogiat, kirjutades oma eriaalal olulised käsiraamatud •  G.Kingisepp (1898-1974) lõi eestikeelse farmakoloogiaalase terminoloogia. Vana-anatoomikum R.Buchheim 3 9/15/09 O.Schmiedeberg A. Žarkovski L.Allikmets Ravimite saamisallikad Oopiumi tinktuur Laudanum - Taimsed allikad (alkaloidid, glükosiidid, vitamiinid jne), nt. digitalis, morfiin Oopium – unimaguna - Mikrobiaalne süntees (aminohapped, antibiooti- värskete kuparde kumid jne), nt. penitsilliin kuivatatud piimmahl, mis sisaldab bioloogi-liselt aktiivseid alka- - Loomsed allikad (hormoonid, fermendid jne), nt loide: 10% morfiini, insuliin, kasvuhormoon 0,5% kodeiini, papa- veriini jt. - Mineraalsed allikad (anorgaanilised, orgaanilised ühendid), nt. liitiumi soolad - Keemiline süntees Rakuline teraapia Kasvajavastased Tänapäeval uute ravimite Diagnostikumid ained saamine Rakukultuurid Monoklonaalsed   antikehad • Farmakoloogiliselt toimivate ühendite isoleerimine. Molekulaarbioloogia •  Bioloogiline analüüs - farmakodünaamika ja farmakokineetika •  Optimaalsete annuste leidmine Insenergeneetika •  Keemiline sünteesi väljatöötamine •  Keemilise struktuuri modifitseerimine, selleks et Uute valkude saada veelgi toimivamaid ravimeid Nt fentanüül, süntees (morfiini sarnane ravim) on vaja patsiendile manustada 500 korda väiksemas annuses kui Kloneerimine morfiini. Rekombinantsed ravimid Uued antibiootikumid Geeniteraapia 4 9/15/09 Rekombinant-DNA-tehnika Edukad rekombinantse DNA •  Meetodite rühm, mille abil teatud DNA- tehnikaga saadud ravimid molekulid liidetakse (bakteri) DNAga, eesmärgiga panna (bakteri) rakkud Toimeane Väljatöötaja Aasta tootma teatud valku. •  Erütropoetiin Amgen 1989 •  Interferoon-α Biogen 1986 •  B-hepatiidi vaktsiin Chiron 1986 •  Granulotsüüdi kolooniat stimuleeriv faktor Amgen 1991 •  Koe plasminogeeni aktivaator Genentech 1987 Uue ravimi väljatöötamise etapid Prekliinilised uuringud Aine biokeemiliste, füsioloogiliste ja •  Prekliinilised uuringud toksiliste toimete uurimine rakuliinidel •  Kliinilised uuringud ja rakukultuuridel, isoleeritud organitel •  Uuringud pärast müügiloa andmist ja katseloomadel (hiir, rott, hamster, küülik, koer, ahv). I faasi kliinilised uuringud II faasi kliinilised uuringud Ravimi esimene manustamine inimesele •  Ravimi kliinilisetoime esimene hindamine. (terved vabatahtlikud). •  Kõikide patsientide hoolikas jälgimine. Eesmärgid: Kõikide toimete ja kõrvaltoimete detailne •  Talutavus ja ohutus registreerimine. •  Farmakokineetika •  Farmakodünaamika •  Patsiente, harilikult 100-200. •  Esimesed toime mõõtmised 5 9/15/09 III faasi kliinilised uuringud IV faasi kliinilised uuringud •  Uue ravimi efektiivsuse täielik hindamine. •  Võrdlusgrupiks enamasti haiged, keda Uuringud pärast müügiloa saamist. ravitakse aktsepteeritud standartsete Vajalikud selleks, et hinnata harva ravimitega. esinevaid kõrvaltoimeid, ravimi toimet •  Patsientide arv on suur, osalevad erinevad haigestumisele ja surevusele. Pikema- meditsiinikeskused. ajaline kasu-riski hindamine. •  Viimane faas enne ravimile müügiloa andmist või uue näidustuse kinnitamist. Millised ravimid on olemas Ravimite toimed Geneeriline ravim – kvaliteetne, toimelt ja ohutuselt võrdne originaaliga •  Ravimi toime all mõistetakse kõiki muudatusi L Nn. originaalravim organismi elutalitlustes, mis on põhjustatud ravimi O O poolt. M K •  Primaarne ja sekundaarne toime. A T Müügiluba e. •  Pöörduv ja pöördumatu toime. S registreerimine •  Üldine ja valikuline toime. E D •  Otsene ja kaudne toime. •  Paikne ja süsteemne toime. Väljatöötamisaeg 10-15 a. Lisakaitseperiood 6-10 a. •  Aktiveeriv või pärssiv toime, kvaliteeti muutev toime. Patendikaitse •  Pea-, kaasuv ja kõrvaltoime. Lisakaitseperiood algab esimesest müügiloast Eestis või EL-s. Farmakodünaamika Mida ravim teeb rotiga? Farmakodünaamika Farmakodünaamika selgitab kus ja kuidas antud ravim avaldab toimet, selgitab ravimi ründepunkti ja toimemehhanismi. Farmakodünaamika uurib aine toime sõltuvust annusest, toimimise kestusest ja teistest teguritest. 6 9/15/09 Primaarne farmakodünaamiline reaktsioon Sekundaarne farmakodünaamiline reaktsioon Reaktsioon ravimi ja elusaine vahel raku või subtsellulaarsel tasandil. •  Muutus vastava elundi, organsüsteemi või Levinumad reaktsioonid: organismi kui terviku elutalitluses. 1. ravim muudab füüsikaliskeemilisi tingimusi rakuvälises keskkonnas, •  Reaktsioonide kogum, mida me saame 2. ravim mõjustab rakumembraanide ioonkanaleid, ravimi manustamise järgselt jälgida. 3. ravim mõjutab rakkude metabolismi, 4. ravim muudab geenide ekspressiooni taset. Ravimi retseptor Retseptor-efektor süsteem •  Retseptorid koosnevad ligandi siduvast •  Retseptor on valgulise struktuuriga osast ja efektor piirkonnast. (tavaliselt) rakumembraanis asuv makromolekul, mis seostudes endogeense ligandiga või ravimiga, kutsub esile teatud •  Retseptori poolt vallandatud sekundaarsetes füsioloogilise reaktsiooni. biokeemilistes protsessides osalevad molekulid (teisesed vahendajad) moodus- tavad retseptor-efektor süsteemi. Teisesed vahendajad Teisesed vahendajad •  Efektorvalk, mida retseptor mõjutab võib vabastada või sünteesida teise signaalmolekuli, tavaliselt väikemolekulaarse metaboliidi või iooni, mida nimetatakse teiseseks vahendajaks. •  Teisesed vahendajad – cAMP, cGMP, Ca2+, inositoolfosfaadid (IP3), diatsüülglütserool (DAG) – jaotuvad rakus laialdaselt ja kannavad infot edasi. •  Erinevate retseptorite aktivatsioonil võivad vabanevad samad teisesed vahendajad. 7 9/15/09 Retseptorite üldine jaotus Ionotroopne retseptor funktsiooni ja lokalisatsiooni järgi Näiteks koosneb N-koliinoretseptor viiest (transmembraansest) 1.  Ionotroopsed retseptorid - seotud trans- alaühikust. Kahe neuromediaator membraanse ioonkanaliga, nt. GABAA-retseptor, atsetüülkoliini molekuli seostumisel N-kolinoretseptor, NMDA retseptor jt. α-alaühikuga avaneb ioonkanal. Na+ 2.  Metabotroopsed retseptorid - seotud G- liigub rakku ja K+ liigub rakust välja, valkudega, nt. α- ja β-adrenoretseptorid. rakumembraan depolariseerub ja 3.  Ensüümidega seotud retseptorid - nt. vallandab aktsioonipotentsiaali. türosiinkinaasiga seotud insuliiniretseptor. 4.  Valkude sünteesi reguleerivad retseptorid – asuvad tsütoplasmas või rakutuumas, toimivad kui transkriptsiooni faktorid nt. steroidretseptorid. G-valguga seotud retseptorid Ensüümiga seotud retseptor Näiteks hormoon insuliini molekuli seostumisel raku pinnal asuva retseptori sidumiskohaga aktiveerib rakumembraani sisepinnal asuvat türosiinkinaasi (ensüüm, mis fosforüleerib biomolekule ja muudab Kõigile G-valguga seotud retseptoritele on iseloomulik seitse raku funktsiooni). transmembraanset piirkonda. Neuromediaatori seostumisel retseptoriga toimub retseptorvalgu konformatsiooni muutus, mis omakorda mõjutab rakumembraani sisepinnal asuvat G-valku (guanüül nukleotiidiga seostuv valk). G-valk aktiveerib omakorda teisi valke (ensüüme, ioonkanaleid jne). Valkude sünteesi reguleerivad retseptorid Noradrenaliin- adrenoretseptorkompleks Steroidhormoon seostub tsütoplasmas asuva retseptorvalguga. Hormoon-retseptor kompleks trans- porditakse rakutuuma, kus ta seostub teatud DNA järjestusega geenis ja mõjutab geeni(de) transkriptsiooni. 8 9/15/09 Atsetüülkoliin- Ravimite (ligandide) tüübid kolinoretseptorkompleks •  Agonist •  Antagonist •  Konkureeriv antagonist •  Mittekonkureeriv antagonist •  Pöördagonist •  Osaline (partsiaalne) agonist ja osaline (partsiaalne) pöördagonist Aine konformatsioon määrab tema afiinsuse retseptoriga Ligandi - retseptori side Ravimi-retseptori interaktsiooni ja Ligand + Retseptor LR kompleks tekkinud vastuse hindamine E = α [DR] Afiinsus – ligandi võime seostuda retseptoriga; retseptori ja ligandi omavahelise tõmbetugevuse mõõde. α - sisemine aktiivsus •  Sisemine aktiivsus (Intrinsic activity) - näitab ligandi võimet E – efekt aktiveerida retseptorit peale retseptoriga seostumist. DR – ravim-retseptori komplekside kontsentratsioon. •  Kovalentsed sidemed annavad stabiilse sideme ja see on praktiliselt pöördumatu ehk irreversiibel. α = 1 agonist •  Elektrostaatilised sidemed võivad olla küll olemuselt nii α = 0 antagonist nõrgad kui ka tugevad, aga seostumine on tavaliselt pöörduv ehk reversiibel. α = -1 pöördagonist Annus (doos) Toime sõltuvus annusest Kõik ravimid on mürgid – määrav on annus! •  Alalävine annus, mis ei tekita toimivat kontsentratsiooni ega avalda seega toimet. •  Toimiv annus (dosis effectiva, DE, ingl. k. ED), mille tekitatud kontsentratsioon ületab minimaalse ja mille puhul ilmneb toime. Toimiv annus jaguneb omakorda: –  minimaalne toimiv annus - dosis effectiva minima; –  terapeutiline e. raviannus - dosis therapeutica s. dosis curativa; –  toksiline annus - dosis toxica; –  surmav annus - dosis letalis (DL, ingl. k. LD) 9 9/15/09 Annus-toime kurv Annused •  ED50 – annus, mis kutsub 50% uurimisalustest esile efekti. •  LD50 – annus, mis kutsub 50% katseloomadel esile surma. Agonist Osaline (partsiaalne) agonist ja osaline pöördagonist •  Agonist on aine, mis seostudes retseptoriga, avaldab endogeensele ligandile sarnast toimet. •  Ained, millel on nõrgem sisemine   aktiivsus – st. nõrgem võime põhjus-• Eristatakse tada muutusi retseptoril. 1) Täisagonist e. agonist – aine mis avaldab maksimaalset toimet. •  Nõrgem võime kutsuda esile retseptori 2) Osaline e. partsiaalagonist – agonist, mis ei konformatsiooni muutust ja järgnevat avalda maksimaalset toimet. vastust. Agonistide annus-toime kurvid Antagonist •  Antagonist on aine, mis retseptoriga seostudes, inhibeerib agonisti toime, kuid ei avalda ise toimet (Täis-)agonist retseptoril. •  NB! Kui retseptor on seotud antagonisti poolt, ei Partsiaalagaonist saa endogeenne ligand toimet avaldada ja Toime sekundaarse farmakodünaamilise reaktsiooni tasemel näeme tihti muutust elundi või organismi funktsioonis, mis on vastupidine agonisti toimele •  Eristatakse: –  konkureeriv Annus –  mittekonkureeriv 10 9/15/09 Pöördagonist Farmakoni toime laad •  Aine, mis avaldab retseptoril agonistile vastupidist toimet. Stimuleeriv Rahustav •  Sellist tüüpi ligandid esinevad väga vähestel retseptoritel – nt. benso- diasepaami retseptoritel. Toniseeriv Pärssiv Kõrvaltoimed Idiosünkraasia •  Idiosünkraasia – kaasasündinud organismi Kõrvaltoimed on ravimi peatoimega eripärane reageerimisviis ainetele (allergiataoline (soovitav toime) kaasnevad toimed, mis ülitundlikkus), mis avaldub ilma eelneva tundlikuks muutumiseta ja ilma antigeen-antikeha ilmnevad tavaliste raviannuste kasutamisel. reaktsioonita. •  Ilmneb geneetilise predispositsiooniga inimestel. Toksilinetoime avaldub terapeutiliste •  Immunoloogilised tegurid võivad olla olulised. annuste ületamisel. •  Reeglina ei ole ette ennustatav ja võib avalduda juba väikese kontsentratsiooni juures. Idiosünkraasia •  Nt. klooramfenikooli poolt põhjustatud luuüdi depressioon. Idiosünkraasia Ravimallergia •  Ainult mõned ravimid nt. (heteroloogilistel) valkudel on molekulmass (> 10 000 Da) piisavalt suur, et avaldada antigeenset toimet. •  Enamus ravimeid ja nende metaboliidid (nn. hapteenid) peavad selleks, et avaldada antigeenset toimet seostuma eelnevalt organismi valkudega. Nt. penitsilliin G laguprodukt (penitsilloüül jääk) seostub kovalentselt valkudega. •  Esmase kontakti ajal ravimiga immuunsüsteem sensitiseerub – lümfikoes prolifereeruvad antigeen- spetsiifilised T- ja B-tüüpi lümfotsüüdid, osad neist muutuvad nn. “mälurakkudeks”. Kliiniliselt ei avaldu midagi. •  Teise kontakti ajal on antikehad juba olemas ja mälu- rakkud prolifereeruvad kiiresti. Kliiniliselt avaldub allergiline reaktsioonin. Kliinilise pildi alusel eristatakse nelja reaktsiooni tüüpi. 11 9/15/09 Ravimallergia tekkemehhanismid Ravimallergia tekkemehhanismid Ravim-spetsiifilised antikehade Ravim-antikeha (IgG) kompleks (IgE) ja ravimi kompleksid seostub verevormelemendi pinnale ja Ravim-antikeha kompleksid pretsi- Lokaalselt manustatud ravim seostuvad nuumrakkudel olevate aktiveerib komlemendi süsteemi. piteeruvad veresoone seina, akti- seostub spetsiifilise T- retseptoritega ja vabastavad Vererakkud hävivad ja see avaldub veerivad komplemendi süsteemi ja lümfotsüüdiga ja vallandab viimasest histamiini jt bioaktiivsed kliiniliselt (hemolüütiline aneemia, põhjustavad veresoone seina lokaalse põletikureaktsiooni ühendid. Kliiniliselt akuutne agranulotsütoos ja trombotsüto- põletikku. Kliiniliselt palavik, (kontaktdermatiit). lümfisõlmede turse, artriit, nefriit jne. anafülaksia. peenia). Platseebo ja platseeboefekt Platseeboefekt •  Platseebo – farmakoloogiliselt mõjuvat ainet mittesisaldav ravimvorm ja mida kasutatakse toimeaine võrdlusainena kliinilistes uuringutes. •  Platseeboefekt – patsiendi ootustel ja muudel psühholoogilistel teguritel põhinev toime ja kõrvaltoimed. Platseeboefekt sõltub Ravimite kliinilised uuringud Ühe- ja kahekordne pimekatse •  arsti ja haige suhetest (sh. kehakeel) Selleks, et ravimi toime uurimisel eristada •  haige suhtumisest ravimisse farmakoloogilist toimet muudest tera- •  arsti poolt loodud meeleolust peutilistest mõjustustest (platseeboefekt), kasutatakse nn. pimekatset. •  Ühekordne pimekatse – patsient ei tea millist Ravimi tarvitamise toime on ravimi ravimit (või platseebot) talle manustatakse. farmakoloogiliste toimete ja •  Kahekordne pimekatse – haigega tegelev platseeboefekti summa. arst ei tea, millist ravimit (või platseebot) haigele manustatakse. 12 9/15/09 Homeopaatia Homeopaadi “ravimite” karp “Similia similibus curentur” •  Alternatiivne teraapia meetod, mis töötati välja 1800. aastal Samuel Hahnemanni poolt. •  Ravi baseerub ideel: ravimi manustamisel normaalses annuses põhjustab see teatud sümptomite avaldumise. Kui patsiendi haiguse sümptomite hulgas on ravimi poolt põhjustatud sarnane sümptom, siis saab seda ravimit kasutada haiguse raviks palju kordi lahjendatud kontsentratsioonis (kuni 1/1000 000 000). •  Homeopaatia ei tegele haiguse diagnoosimisega vaid üritab leida ainet, mille “sümptomite profiil” vastab kõige paremini patsiendi haiguse pildile. •  Kliinilised uuringud näitavad, et homeopaatilise ravimi toime ei erine platseeboefektist. Farmakokineetika Farmakokineetika •  Farmakokineetika – teadus ravimi saatusest organismis. •  Farmakokineetika uurib ravimite imendumise, jaotumise, biotransfor- matsiooni ja eritumisega seotud protsesse. Imendumine e. absorptsioon Imendumine •  Imendumiseks nimetatakse protsessi, mille •  Et avaldada toimet peab ravim olema käigus ravim jõuab manustamiskohast ründepunktis (retseptoritel) piisavas (nahk, lihased, seedetrakt) verre.   kontsentratsioonis. • Kui ravim kohtab retseptoreid enne verre jõudmist ja avaldab toimet, on tegemist lokaalse toimega. •  Kui ravim jõuab retseptoriteni alles vereringe vahendusel, siis imendumisjärgne toime. 13 9/15/09 Ravimi kontsentratsioon Asjaolud, mis mõjutavad ravimi kontsentratsiooni retseptoril – imendumine, retseptoril sõltub jaotumine, biotransformatsioon ja eritumine •  annusest •  imendumise kiirusest ja ulatusest •  jaotumisest organismis •  seostumisest rakkudega •  biotransformatsioonist •  eritumisest Ravimite manustamisviisid Ravimite jaotumine •  Enteraalne - suu ja päraku kaudu. •  Parenteraalne - nahasse e. intrakutaanselt (i.c.), naha alla e. subkutaanselt (s.c.), Pärast imendumist jaotub ravim lihasesse e. intramuskulaarselt (i.m.), veeni rakusise- ja rakuvälises vedelikus. e. intravenoosselt (i.v.), arterisse e. intraarteriaalselt (i.a.), kehaõõntesse imendumine ja kopsudesse e. inhaleerimine. •  Lokaalne ehk toopiline (naha ja limaskestade kaudu). Ravimite jaotumist organismis Ravimite jaotus organismis e. mõjustavad kambriline jaotusmudel   Ravim • Südame väljutusmaht. •  Regionaalne verevarustus. •  Kudede maht. Perifeerne Tsentraalne Perifeerne •  Bioloogilised barjäärid. (rasvkude) (veri) (luukude) •  Ravimite lipiidlahustuvus. •  Ravimite seostumine verevalkudega ja kudedega (depood). Toime 14 9/15/09 Depood Kuidas mõjutab ravimdepoo ravimi Depood - rakkud, lihased, rasvkude ja maks. kontsentratsiooni veres •  Maks - kvinakriini kontsentratsioon maksas Kui liikumine depoo ja vereplasma vahel on on mitu tuhat korda kõrgem kui veres. vaba siis: •  Rasvkude – tiopentaalnaatrium. •  ravimi vabanemisel depoodest toime •  Luukude – tetratsükliinid, raskemetallid, plii pikeneb. ja raadium. •  Vajaduse tõttu küllastada depood võib Luukude ja rasvkude on tagasihoidliku esineda toime saabumise aeglustumine verevarustuse tõttu suhteliselt stabiilsed või vajadus esimese suure doosi järele depood. (nt. raua preparaadid). Kapillaaride läbilaskvus Hematoentsefaalbarjäär (HEB) •  Hematoentsefaalbarjäär. Ainult lipofiilsed HEBi moodustavad kapillaaride endoteeli ravimid läbivad aju veresoonte seina (või rakud ja gliia rakud. Kapillaaride transporditakse aktiivselt), sest kapillaarides endoteeli rakkude vahel ei ole vahesid, on vähe “lekkivaid” kohti. oluline on transtsellulaarne transport. •  Maksa ja põrna kapillaarid “lekivad”, enamik Lisaks toimub ainete aktiivne transport. ravimeid läbib kapillaaride seina sõltumata nende füsikokeemilistest omadustest. •  Teistes kudedes on olukord vahepealne. Hematoentsefaalbarjäär Platsentaalbarjäär •  Hästi läbivad HEBi lipiidlahustuvad •  Eraldab loote vereringet ema vere- ravimid. ringest. •  Meningiidi ja entsefaliidi (KNS põletiku või trauma) puhul HEBi läbilaskvus suureneb. •  Hästi läbivad lipiidlahustuvad ravimid. •  Püsivalt on läbilaskvus on suurem okse- •  Ei läbi ravimid molekulmassiga üle keskuse piirkonnas – nn. trigger-tsoonis. 1000 D. Küllaltki vabalt läbivad ravimid molekulmassiga alla 600 D. 15 9/15/09 Platsentaalbarjäär Ravimite biotransformatsioon •  Loode on vähemalt mingil määral eksponeeritud kõigile ema poolt Ravimi füüsikalis-keemiliste tarvitatavatele ravimitele. omaduste muutumine organismis. Ravimite biotransformatsioon Ravimite biotransformatsioon •  Ravimite lipofiilsed (hea •  Biotransformatsioonis osalevad rasvlahustuvus) omadused, mis ensüümsüsteemid paiknevad põhi- soodustavad imendumist, takistavad liselt maksarakkudes. ravimi ja tema metaboliitide eritumist. •  •  Muudest biotransformatsiooni Biotransformatsiooni käigus suure- organitest on olulisemad seede- neb ravimite vesilahustuvus ja trakt, neerud ja kopsud. polaarsus, mis suurendab nende eritumist. Biotransformatsiooni I ja II faasi reaktsioonid I faasi reaktsioonid •  I faas – •  I faasis toimub farmakonide funktsionaliseerumisreaktsioonid oksüdatsioon, reduktsioon või hüdrolüüs – st. funktsionaalse grupi muutus. •  II faas – biosünteetilised (konjugatsiooni) reaktsioonid •  I faasi metaboliit on tavaliselt vähem aktiivne kui toimeaine. Harva metaboliidi bioloogiline aktiivsus suureneb. 16 9/15/09 Eelravim Toksiliste metaboliitide teke Oksüdatsiooni protsessides võivad Ravim, mille farmakoloogiline toime tekkida oluliselt toksilisemad ja/või avaldub biotransformatsiooni allergiat tekitavad metaboliidid. käigus. Näiteks: Näiteks:   •  metanool metanaal • L-DOPA dopamiin,   •  paratsetamool tsütotoksilised • heroiin morfiin (hepatotoksilised) metaboliidid II faasi reaktsioonid I faasis osalevad spetsiifilised ensüümid Ravim või selle I faasis tekkinud metaboliit liitub endogeensete •  Dehüdrogenaasid - metaboliseerivad ainetega – glükuroniidid, sulfaadid ja alkohole ja aldehüüde. atsetaadid. •  Oksüdaasid - metaboliseerivad monoamiine ja ksantiine. •  Esteraasid - metaboliseerivad koliine jt. II faasi metaboliidid on väheste estreid. eranditega (nt morfiin-6-glükuroniid) •  Reduktaasid - metaboliseerivad orgaanilisi nitraate. inaktiivsed. I faasis osalevad Tsütokroom P450 süsteemi poolt mittespetsiifilised ensüümid metaboliseeritavate ravimite proportsioon Mikrosomaalsed tsütokroom P450 mono- oksügenaasi perekonna ensüümid: •  Kannavad elektrone NADPH’lt hapnikule ja sellega oksüdeerivad ravimeid. •  Afiinsed lipofiilsete molekulide suhtes. •  Vajavad NADPH ja O2 •  Metaboliseerivad väga erinevaid ravimeid. •  Inimesel 50 aktiivset, looduses on kokku kirjeldatud umbes 1000 tsütokroom P450 süsteemi ensüümi. 17 9/15/09 Biotransformatsiooni kiirust Tsütokroom P450 süsteem mõjustavad SUBSTRAAT – ravim, mis metaboliseerub •  Geneetilised eripärad (polümorfism). vastava isoensüümi kaudu. •  Maksakahjustus •  Nälgimine INHIBIITOR – ravim, mis inhibeerib vastavat •  Vanus isoensüümi. •  Ensüümi hulk ja konkurents ensüümi INDUTSEERIJA – ravim, mis indutseerib pärast. vastava isoensüümi geeni ekspressiooni. •  Ensüümi induktsioon ja inhibitsioon. Tsütokroom P450 polümorfism Maksaensüümide inhibeerimine •  Osadel inimestel on teatud tsütokroom •  Areneb kiiresti. P450 ensüümide geneetiline defitsiit. •  Oluline kitsa terapeutilise laiusega •  Nt: umbes 10% valge nahavärviga ravimite korral, mis metaboliseeritakse inimestest on CYP2D6 aktiivsuse peamiselt tsütokroom P450 süsteemi vähenemine ja seetõttu metaboli- kaudu. seerivad aeglaselt paljusid •  Maksaensüümide inhibiitorite hulka antipsühhootilisi ravimeid. kuuluvad mitmed (tsimetidiin, ketokonasool, etinüülöstradiool jne) ravimid. Maksaensüümide indutseerimine Esmase maksapassaaži efekt •  Areneb aeglasemalt kui inhibeerimine. Ravimi metabolism (ainevahetus) •  Võimalik autoindutseerimine. esmasel maksa läbimisel. Esineb •  Maksaensüümide indutseerijate imendumisel maost ja peensoolest. hulka kuuluvad barbituraadid, rifampitsiin jt. ravimid. 18 9/15/09 Esmast maksapassaaži on Ravimite eritumine ehk võimalik vältida ekskretsioon •  parenteraalse manustamisega Ravimid erituvad organismist, kas •  sublingvaalse manustamisega muutumatul kujul või meta- •  osaliselt ka rektaalse manus- boliitidena. Ekskretsiooni organid tamisega eemaldavad organismist paremini polaarseid, lipiidides halvasti lahustuvaid ravimeid/metaboliite. Eritumine Eritumine neerude kaudu neerude kaudu Põhiline ravimite ja nende metaboliitide ekskretsiooni tee. Poolväärtusaeg Poolväärtusaeg (t1/2) •  4 t jooksul vabaneb organism t1/2 - aeg, mille jooksul ravimi 1/2 praktiliselt täielikult ravimist. kontsentratsioon (vereplasmas) väheneb 50% võrra lähteväärtustest. •  50 % + 25 % + 12,5 % + 6,25 % 19 9/15/09 Eritumine sapi ja väljaheidetega Ravimite/metaboliitide eritumine teiste organite kaudu Väljaheidetega erituvad peamiselt •  Eritumine higi, sülje ja pisaratega on väike. seedetraktist imendumata jäänud ravimid •  Kogunemine nahka ja juustesse on oluline või sapiga eritatud metaboliidid. Sageli diagnostikas (nt kohtumeditsiin). imenduvad metaboliidid seedetraktist tagasi (enterohepaatiline ringe) ja erituvad •  Eritumine kopsude kaudu on oluline neerude kaudu. põhiliselt inhalatsioonianesteetikumide puhul, mõned teised ravimid erituvad väikestes kogustes. Ravimite korduv manustamine Ravimi kuhjumine erinevate annuste •  Kui ravimit manustatakse regulaarsete intervallidega ja manustamise sageduste korral pikema perioodi vältel, siis ravimi kontsentratsiooni muutused veres on määratud t1/2 ja annustamise intervalliga. •  Kui ravimi uue doosi manustamine toimub enne kui eelmine ravimi annus on täielikult elimineeritud, siis hakkab ravim organismis kuhjuma ehk kumuleeruma. •  Ravimi kumuleerumine (kindla ravimi annustamise sageduse juures) ei kesta igavesti, vaid teatud aja möödudes saabub ravimi kumuleerimise ja eritumise vahel tasakaal – tasakaalukontsentratsioon (steady state concentration). •  Intervall manustamise vahel valitakse, et ei tekiks mürgistusenähte või ei kaoks toime. Ravimite toime sõltuvus east •  Vahemikus 18 kuni 60 aastat on organismi farmakokineetilised võimed suhteliselt stabiilsed. Ravimite toime sõltuvus east •  Ravimi toime võib erineda erinevatel patsientidel ja samal patsiendil eri aegadel. •  Sama annus annab erineva kontsentratsiooni retseptoril – farmakokineetiline variatsioon. •  Sama kontsentratsioon retseptoril annab erineva toime – farmakodünaamiline variatsioon. 20 9/15/09 Ealised iseärasused Ravimi annustamine lastele •  Enamus ravimeid on välja töötatud •  Laps on tavaliselt tundlikum ravimite ja noortel ja keskealistel täiskasvanutel. mürkide suhtes kui täiskasvanu, sest tal on väiksem kehamass, iseärasused imendumisprotsessis, barjääride läbitavus •  Lapsed ja eakamad patsiendid võivad on suurem, biotransformatsiooniprotsesside oluliselt erineda farmakokineetika ja intensiivsus on väiksem jne. farmakodünaamika poolest. •  Üksikutel juhtudel on laps vähemtundlik ravimite toimele kui täiskasvanu (nt. kofeiin, atropiin, hiniin, südameglükosiidid). Farmakodünaamika iseärasused lastel Eakad patsiendid •  H1-histaminoblokaatorid (nt. dimedrool) avaldavad täiskasvanutel sedatiivset •  Arenenud riikides suureneb eakate toimet, kuid lastel võivad põhjustada inimeste osa elanikkonnast. hüperaktiivsust. •  Eakad patsiendid tarvitavad suure osa •  Tetratsükliinid kuhjuvad arenevatesse retseptiravimitest ja retseptivabadest luudesse ja hammastesse. ravimitest. •  Paratsetamooli hepatotoksilise toime •  Eakamatel patsientidel suureneb suhtes on lapsed vähem tundlikud. individuaalne varieeruvus. Vananemisel toimuvad farmakokineetilised muutused Muutused neerufunktsioonis •  Vähenevad albumiinide sisaldus •  Neerufunktsiooni vähenemises on seerumis ja vee sisaldus organismis. olulised individuaalsed erinevused. •  Neerufunktsioon väheneb 50 •  Suureneb organismi rasvasisaldus. eluaastaks võrreldes noorte täiskasvanutega umbes 75 %-ni ja •  Elliminatsiooniorganite – maksa ja 75 eluaastaks 50 %-ni. neeru – funktsioon langeb. 21 9/15/09 Muutused maksafunktsioonis Farmakodünaamika eakatel •  Tugevamini on väljendunud tsütokroom •  Suureneb tundlikkus KNSi pärssivate P450 süsteemi aktiivsuse vähenemine. toimete suhtes. •  Konjugatsiooni reaktsioonide aktiivsus säilib paremini. •  Homöostaasi tagamise võime nõrgenemise •  Olulised on samuti muutused maksa tõttu võivad tugevneda ravimite verevarustuses. kõrvaltoimed. 22