Õunap, Katrin, juhendajaLilleväli, Kersti, juhendajaLilleväli, HardoTartu Ülikool. Meditsiiniteaduste valdkond2020-04-062020-04-062020-04-06978-9949-03-320-1978-9949-03-321-8 (pdf)1736-2792http://hdl.handle.net/10062/67313Väitekirja elektrooniline versioon ei sisalda publikatsiooneÜks sagedasemaid ainevahetushaigusi on fenüülketonuuria (FKU), mille puhul muutuvad toksiliseks toiduvalgust saadav aminohappe fenüülalaniini (Phe) ülehulk ja selle lagundamise kõrvalsaadused. FKU tõttu tekkivad vaimsed ja füüsilised puudused on välditavad, kui sellega patsient saab varakult valguvaesele dieetravile koos Phe-vaba asendusseguga. Vastsündinuid sõeluuritakse FKU suhtes Eestis alates 1993. aastast. Selgus, et 94 Eesti PKU patsiendi seas on väga kõrge geneetiline homogeensus: tervelt 80,4% kõigist haigusega alleelidest on PAH geeni variandiga Arg408Trp; kokku leidus Eestis 17 erinevat patogeenset varianti. Nii kõrge homogeensus kajastub ka fenotüübis: 87%-l on klassikaline FKU madala Phe taluvusega. FKU sagedus Eestis on 1 : 6700 sünni kohta. Paljude Eesti FKU patsientide suguvõsa pärineb Lõuna- ja Kagu-Eestist. Eesti rahvusgruppide seas ei erine FKU sagedus ega alleelne jaotus. Eesti PKU patsientide dieetravi on jälgitav vereanalüüside kaudu, mille vastused talletatakse SA TÜK laboriinfosüsteemis. Varases lapseeas FKU patsientidel suudab enamus perekondi hoida Phe taset dieedi abil ettenähtud piirides, kuid algkoolieas on juba üle poolte patsientide analüüside mediaanväärtus soovituslikust kõrgem. Murdeeas olukord veidi paraneb ja jääb sarnaseks ka täiskasvanutel. Ka teistes riikides on täheldatud sellist tendentsi. Kõrge Phe tase võib tuleneda ka Phe lagundamise kofaktori tetrahüdrobiopteriini (BH4) puudulikkusest. BH4 häired on PKU-st palju haruldasemad ja enamasti raskema kuluga ja keerulisemad ravida. Eestis sündis 1991. aastal BH4 taastamise häirega laps, kellel diagnoositi DHPR puudulikkus, kuid seni ei õnnestunud tsütogeneetiliselt ega Sanger sekveneerimisega leida haiguse molekulaarset põhjust. Lahenduseni viis genoomi sekveneerimine, mis võimaldas leida senitundmatu 9,1 Mb suuruse inversiooni 4. kromosoomis, mis katkestas DHPR ensüümi tootva geeni. Teadaolevalt pole seni leitud nii suurt haigusseoselist struktuurset varianti genoomis.One of the most common inherited metabolic disorders is phenylketonuria (PKU), a condition where excess phenylalanine (Phe) contained in dietary protein, and its metabolites, become toxic. Mental and physical disabilities can be avoided by early low-protein dietary treatment with Phe-free protein substitution. In Estonia, newborns are screened for PKU since 1993. Very high homogeneity among 94 Estonian PKU patients was revealed: 80.4% of all the affected alleles carry the Arg408Trp variation in the PAH gene; 17 different pathogenic alleles were found. This homogeneity is reflected in phenotype: 87% of the patients have classical PKU with low Phe tolerance. The incidence of PKU in Estonia is 1 in 6700 newborns. The pedigree of many Estonian PKU patients can be traced to South or South-East Estonia. The incidence and allelic distribution of PKU does not differ among ethnic groups in Estonia. The treatment of Estonian PKU patients can be traced by the records of the blood sample analyses in the LIMS of Tartu University Hospital. In early childhood, most of the families manage to keep the Phe levels in recommended range with diet. In elementary school, the median results of more than half of the patients’ analyses exceed the recommended level. In adolescence, the situation somewhat improves and remains similar in adulthood. The tendency has been observed also in other countries. High levels of Phe may be caused also by the deficiency of tetrahydrobiopterin (BH4), a cofactor in Phe metabolism. The disorders of BH4 are rare, usually more complicated, and more difficult to treat. In 1991, a child with a disorder in BH4 regeneration was born, who was diagnosed with DHPR deficiency, but neither cytogenetic methods, nor Sanger sequencing could reveal the molecular cause. Now, by genome sequencing, an unknown inversion of 9.1 Mb in chromosome 4 was revealed, which interrupted the gene coding the DHPR enzyme. No so large pathogenic structural variant in genome has been reported.engopenAccessAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalmetabolic diseasesneurophysiologyphenylketonuriadiagnosticsgenetic screeningdiet therapyEstoniadissertatsioonidETDdissertationsväitekirjadainevahetushäiredneurofüsioloogiafenüülketonuuriadiagnostika (med.)geeniuuringuddieetraviEestiThesis