GDNF mimeetikute GFR 1-RET aktiveerimise eksperimentaalne uurimine ja QSAR modelleerimine
Date
2017
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Tartu Ülikool
Abstract
Käesolevas töös vaadeldakse ülevaatlikult GDNFi perekonna ligandide toimemehhanisme,
nende aktiveeritud signaaliradu ja mõju organismi toimimisele. Gliia rakuliinidest saadud neurotroofiline
faktor (GDNF) on väike proteiin, mis kannab oma signaali läbi GFR retseptorite.[
1] Raskete neuroloogiliste haiguste nagu Parkinsoni tõve või ALS efektiivseks ja püsivaks
raviks on vajalik neuronite taaselustamine. GDNF aitab päästa dopaminergilisi närvirakke, mis
manduvad Parkinsoni tõvega, ning seljamotoneuroneid, mida mõjutab ALS. [2, 3]
Töö eksperimentaalses osas mõõdeti andmed 70 ühendi võimekuse kohta aktiveerida GFR -
RET kompleksi ning seeläbi pidurdada raku hääbumist. Ühendite struktuure analüüsiti, et selgitada
välja millised struktuurimotiivid põhjustavad kompleksi aktivatsiooni. Saadud andmetest
arendati GFR -RET kompleksi aktivatsiooni kirjeldav QSAR mudel.
Mudeli sisemine ja välimine valideerimine kinnitasid, et koostatud neljadeskriptoriline mudel
on statistiliselt stabiilne, ennustusvõimeline ja kirjeldab vaadeldatavat omadust. Mudeli regressiooni
korrelatsioonikoefitsient (R2) on 0;77, ristvalideeritud korrelatsioonikoefitsient (R2
cv)
on 0;73. Mudeli statistilised näitajad on head arvestades asjaolu, et ennustati väga keerulist bioloogilist
aktiivsust.
Deskriptorid, mis esinevad parimas neljadeskritorilises mudelis, on seostatavad ligandi (madalmolekulaarse
ühendi) ja sihtmärgi (GFR -RET kompleksi) vaheliste interaktsioonidega. Mudelis
kasutatavad molekulaardeskriptorid kirjeldavad molekulide kuju, painduvust, laengujaotust
ja elektronstruktuuri.
Saadud mudel kirjeldab madalamolekulaarse ühendi GFR -RET kompleksi aktivatsiooni
usaldusväärselt ning on ennustusvõimeline treeningrühmaga sarnastele ühenditele.
Description
Keywords
QSAR, GDNF