Sirvi Autor "Kisseljova, Ksenija" järgi

Tulemuste filtreerimiseks trükkige paar esimest tähte
Nüüd näidatakse 1 - 1 1
  • Pisipilt
    Kirje
    Synthesis of aza-β3-amino acid containing peptides and kinetic study of their phosphorylation by protein kinase A
    (2012-05-18) Kisseljova, Ksenija
    Paljud bioloogiliselt aktiivsed ained kuuluvad peptiidide klassi. Peptiidide kasutamist ravimitena segab aga nende kiire lagunemine elusorganismis seal leiduvate proteaaside toimel. Stabiilsuse suurendamiseks on võimalik keemiliselt modifitseerida peptiidsidemeid ning nii luua peptiidi-taolisi ühendeid, mis on elusrakus stabiilsemad kui tavalised peptiidid. Samas ei tohi selline peptiidi struktuuri muutmine oluliselt mõjutada selle aine bioloogilist toimet, mille põhjustab molekuli selektiivne toime tema märklauaks oleva sidumistsentriga retseptorvalgul või ensüümil. Eeldatakse, et sellise selektiivse sidumise tingimuseks on peptiidimolekuli moodustavate aminohapete külgrühmade struktuuri ja järjestuse molekulaarne äratundmine märklauaks oleva sidumistsentri poolt. Küsimus on seega selles, millised mõjud peptiidi äratundmisele toob kaasa peptiidsideme keemiline modifitseerimine ja millised on erinevate modifitseerimise viiside toimed. Nendele küsimustele vastuse otsimine on käesoleva uurimistöö üldisem eesmärk. Selle saavutamiseks oli aga vajalik mitmete keemiliste probleemide lahendamine, alates peptiidsideme analoogide sünteesist ning lõpetades modifitseeritud peptiidide bioloogilise aktiivsuse uuringutega mudelsüsteemis. Mudelsüsteemina kasutati cAMP-sõltuva proteiinkinaasi katalüütilist alaühikut, mis edukalt toimib peptiididega ning mille jaoks on selles protsessis ilmneva molekulaarse äratundmise mehhanisme põhjalikult uuritud. Lähtudes neist teadmistest sünteesiti selles töös peptiidi RRASVA analoogid, kus igas positsioonis (välja arvatud seriin) vahetati looduslik aminohape aza-3-aminohappe jäägi või siis N-metüleeritud aza-3-aminohappe jäägi vastu. Uuriti ka varianti, kus samas lähtepeptiidis oli asendatud korraga kaks looduslikku aminohapet. Sellisel teel saadi kolm seeriat peptidomimeetilisi proteiinkinaasi substraate, mille toimet selle ensüümi aktiivtsentriga iseloomustati nende fosforüleerimise reaktsiooni kineetika kaudu. Töö tulemuste põhjal võib järeldada, et mitme peptiidahela modifikatsiooni samaaegne olemasolu raskendab oluliselt substraadi molekulaarset äratundmist, samas kui ühe modifikatsiooni olemasolu võimaldab saada loodusliku ühendiga võrreldavaid tulemusi. Töös arutatakse võimalikke põhjuseid, kuidas peptiidsideme modifitseerimine võib mõjutada aminohapete külgrühmade kaudu toimivat aine molekulaarset äratundmist. Tehtud järeldused on olulised järgmiste peptidomimeetikute loomisel, sest võimaldavad teatud määral ette ennustada nende ainete bioaktiivsust.