Sirvi Autor "Liiv, Mailis" järgi

Nüüd näidatakse 1 - 1 1

Role of mitochondrial dynamics in Wolfram syndrome
(Tartu Ülikooli Kirjastus, 2025-04-14) Liiv, Mailis; Kaasik, Allen, juhendaja; Vaarmann, Annika, juhendaja; Tartu Ülikool. Meditsiiniteaduste valdkond
Neuroarengulised ja neurodegeneratiivsed haigused on tänapäeva ühiskonnas oluliseks elukvaliteedi vähendajaks ja majanduslikuks koormaks. Seniste uuringute jooksul on saanud selgemaks, et ajuhaiguste väljakujunemises võib olla oluline osa mitokondrite ehituse ja/või talitluse kõrvalekalletel. Mitokondrid on dünaamilised organellid, mis tähendab, et nad liiguvad aktiivselt mööda närvirakkude jätkeid ringi, ühinevad (fusioon) ja lahknevad (fission) omavahel ning vigased/üleliigsed mitokondrid suunatakse lagundamisele (mitofaagia). Wolframi sündroom (WS) on harvikhaigus, mis avaldub progressiivsete neuroendokriinsete kõrvalekalletena, nagu magediabeet, diabeet, optiline atroofia ja kurtus. Haiguse avastamise ja kirjeldamise järel peeti seda kauaaegselt mitokondriaalseks haiguseks. Hiljem avastati, et WS põhjustavad mutatsioonid WFS1 (WS1) ja CISD2 (WS2) geenides, mille poolt kodeeritud valgud paiknevad endoplasmaatilise retiikulumi (ER) ja mitokondrite ühenduskohtades. Senini ei ole teada, millised on WFS1 ja CISD2 täpsed ülesanded rakkudes. WS1 peetakse peamiselt ER haiguseks, sest varem on leitud WFS1 osalemist ER stressi ning rakusisese kaltsiumi tasakaalu regulatsioonis. Käesoleva uurimistöö eesmärgiks oli kirjeldada mitokondriaalse dünaamika rolli WS rakuliste mehhanismide hulgas kasutades katseklaasimudelit ja otsida võimalikke farmakoloogilisi sekkumisi, mis aitaksid leevendada tekkinud kõrvalekaldeid mitokondrite talitluses ja närvirakkude arengus. Uurimistöös leiti, et WFS1 puuduse korral vähenes mitokondrite fusioonide sagedus ja mitokondrid olid lühenenud. Lisaks oli suurenenud mitokondrite lagundamine ja seeläbi vähenenud ka mitokondrite tihedus närvirakkude aksonites. Mitokondrite dünaamika muutuseid seostati membraanipotentsiaali languse ja ATP tootmise vähenemisega, mis omakorda viis närvirakkude arengu aeglustumiseni. Seejärel leiti, et kõrvalekalded mitokondrite dünaamikas ja bioenergeetikas olid seotud häirunud kaltsiumi tasakaaluga ER-s ja vähenenud kaltsiumi vooludega ER-st mitokondritesse. WFS1 puuduse korral esinevaid kõrvalekaldeid mitokondrite dünaamikas ja närvirakkude arengus aitasid leevendada keemilised ained, mis taastasid kaltsiumi tasakaalu ER-s ja mitokondrites. Kokkuvõttes laiendavad antud doktoritöö tulemused praeguseid teadmisi WS rakulistest mehhanismidest ning võivad olla abiks tulevikus uute ravimite väljatöötamisel. Antud tulemustest järeldub, et neuroloogiliste sümptomite väljakujunemisel võib olla oluline roll vähenenud energiatootmisel närvirakkudes, mille põhjusteks on omakorda nii mitokondrite dünaamikahäired kui ka ER-mitokondrite kaltsiumi voolude vähenemine.