Browsing by Author "Selberg, Simona"

Now showing 1 - 4 of 4

Development of small-molecule regulators of epitranscriptomic processes
(2021-07-12) Selberg, Simona; Karelson, Mati, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond
Viimase kümnendi jooksul on kiiresti kasvanud huvi RNA erinevate modifikatsioonide vastu, mis reguleerivad geeniekspressiooni organismides. Sellist teadusharu, mis tegeleb RNA modifikatsioonide ning nende bioloogilise toimega, nimetatakse epitranskriptoomikaks. Kõige levinum RNA modifikatsioon on ühe nukleotiidi, adenosiini, metüleerimine kuuendas asendis ehk N6-metüüladenosiin (m6A). RNA m6A modifikatsioonid mängivad olulist rolli rakkude diferentseerumise, immuuntaluvuse, närvisignaalide ülekande, vähihaiguste ning paljude muude füsioloogiliste ning patoloogiliste seisundite reguleerimise juures. RNA m6A metüleerimist või demetüleerimist on võimalik reguleerida neis protsessides osalevate ensüümide inhibeerimise ja/või aktiveerimise teel. Käesolevas väitekirjas rakendati arvutipõhiseid molekulaarmodelleerimise meetodeid (molekulaarsildamine, virtuaalne sõelumine ning molekulaardünaamika simulatsioonid) inhibiitorite leidmiseks RNA m6A metüleerimise ning demetüleerimisega tegelevatele ensüümidele. Töös käigus avastati unikaalsed RNA m6A metüültransferaasi kompleksi METTL3/METTL14/WTAP aktivaatorid ning leiti inhibiitorid kahele m6A demetülaasile, FTO ning ALKBH5. Arvutipõhiselt leitud ühenditele mõõdeti inhibeerimise või aktiveerimise aktiivsused ning sidumise afiinsused kõigi uuritud ensüümvalkude korral. Töö oluliseks osaks oli leitud ühendite toime uurimine erinevate haiguste katseklaasi (in vitro) mudelites. Leiti, et METTL3/METTL14/WTAP ensüümkompleksi aktivaatorid suurendavad HIV viiruse paljunemist. ALKBH5 ensüümi inhibiitorid seevastu pidurdasid vähirakkudele paljunemist. Eriti huvipakkuv on leitud FTO ensüümi inhibiitorite närvirakke kaitsev toime. Töö oluliseks praktiliseks väärtuseks on see, et kõik leitud aktiivsed ühendid võivad olla lähtepunktiks uute ravimikandidaatide väljatöötamisel.
In situ STM meetodil monokristalse Cd(0001) elektroodi pinnastruktuuri analüüs EMImBF4 ioonses vedelikus
(Tartu Ülikool, 2015) Selberg, Simona; Pikma, Piret; Tartu Ülikool. Loodus- ja tehnoloogiateaduskond; Tartu Ülikool. Keemia instituut
Molecular design of inhibitors for RNA methylation regulating enzymes
(Tartu Ülikool, 2017) Selberg, Simona; Karelson, Mati; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond; Tartu Ülikool. Keemia instituut
The RNA m6A methylation plays crucial role in various physiological processes and therefore the development of chemical agents controlling this process has large biological and medical importance. In the present work, the results of the computational design of the inhibitory ligands for the enzymes regulating the RNA adenosine N6-methylation are presented. The structure of the enzyme-ligand complexes was established using the molecular docking and molecular dynamics approaches. The activity of the best predicted RNA m6A methyltransferase inhibitors was confirmed using enzyme inhibition and cell proliferation assays. These compounds are the first known RNA m6A methylation inhibitors and therefore of substantial interest for further biomedical studies.
RNA metüültransferaasi METTL16 inhibiitorid ja aktivaatorid
(Tartu Ülikool, 2019) Kotli, Mihkel; Karelson, Mati; Selberg, Simona; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond; Tartu Ülikool. Keemia instituut
Post-transkriptoorsed RNA modifikatsioonid mängivad võtmerolli paljudes bioloogilistes protsessides. Adenosiini N6-metüleerimine on kõige sagedasem RNA modifikatsioon, mis mõjutab erinevaid RNA metabolismi etappe nagu RNA lagunemine või stabiilsuse suurenemine ja splaissimine, eksport rakutuumast ning translatsioon. Adenosiini N6-metüleerimist on seostatud ka paljude vähirakkude, nagu aju-, vere-, maksa-, rinna-, kõhunäärme-, eesnäärme-, emakakaela- ja munasarjavähi rakkude vohamise ja vähenemisega. Käesolevas töös avastati in-silico esimesed inhibiitorid ja aktivaatorid valgule METTL16, mis on adenosiini N6-metüültransferaas. Ühendite aktiivsus verifitseeriti in-vitro ensümaatilise analüüsiga. Mitmed aktiivsed ühendid omasid märkimisväärset rakkude proliferatsiooni soodustavat efekti.