Sirvi Kuupäev , alustades "2016-07-25" järgi

Filtreeri tulemusi aasta või kuu järgi

Nüüd näidatakse 1 - 1 1

Studies on cell growth promoting AKT signaling pathway – a promising anti-cancer drug target
(2016-07-25) Mäemets-Allas, Kristina; Jaks, Viljar, juhendaja; Tartu Ülikool. Loodus- ja täppisteaduste valdkond.
AKT kinaas on seriin/treoniinkinaas, mis kuulub AGC valkude perekonda. Sihtmärkvalke fosforüleerides reguleerib AKT rakkudes mitmeid olulisi füsioloogilisi protsesse nagu rakkude elulemus, rakutsükli edenemine, metabolism, transkriptsioon, valkude süntees, rakkude liikuvus jne. Kontrollimatult aktiivset PI3K/AKT signaalirada on kirjeldatud inimese maksa-, aju-, rinna-, soole- ja eesnäärmekasvajates ning seda loetakse mõnede kasvajate puhul halva prognoosi markeriks. Käesoleva töö raames leidsime, et aktiveeritud AKT signaalirada osaleb ka healoomulise hüperproliferatiivse patoloogia – Dupuytreni kontraktuuri - arengus. AKT kinaasi olulisuse ja sagedase seotuse tõttu kasvajate tekkimisega, peetakse teda heaks märklauaks kasvajavastaste terapeutikumide väljatöötamisel. Praeguseks on avastatud ja kliinilistesse katsetustesse võetud juba mitmeid AKT signaaliraja inhibiitoreid, kuid paraku on tugevad mittespetsiifilised kõrvaltoimed ja toksilisus takistanud nende edasise kasutamise raviskeemides. Käesoleva doktoritöö põhieesmärk oli leida ja iseloomustada AKT signaaliraja aktiivsust pärssivaid väikesemolekulaarseid aineid, mida võiks kasutada potentsiaalsete kasvajavastaste ravimitena. Otsitavate inhibiitorite täpsem sihtmärk oli AKT1 ja PDPK1 valkude omavaheline interaktsioon, mis on vajalik AKT1 esmaseks aktiveerimiseks. Väikesemolekulaarsete ainete skriinimine valgu komplementaarsusel põhinevat lähenemisviisi kasutades ning sellele järgnenud erinevatest meetoditest koosnenud valideerimisprotsess tuvastas ühe kemikaali – NSC156529 - mis pidurdas erinevat päritolu kasvajarakkude paljunemist nii koekultuuri tingimustes kui in vivo hiire kasvajamudelis. Tuumorirakkude töötlemine NSC156529 kemikaaliga mõjutas lisaks AKT kinaasi enda aktiivsusele ka AKT-i märklaudvalkude aktiivsust, viidates sellele, et antud kemikaal mõjutab AKT signaaliraja poolt reguleeritud raku biokeemilisi protsesse. Kuna in vivo kasvajamudelitest eraldatud tuumorite analüüsimisel leiti NSC156529 kemikaaliga töödeldud kasvajates rakkude diferentseerumisele viitavate markerite suurenenud ekspressioon, järeldati, et lisaks suudab NSC156529 tuumorirakkude paljunemist pärssida neid diferentseeruma suunates. Käesoleva töö kokkuvõtteks võib öelda, et AKT kinaasiga seotud signaalirada on sobiv märklaud kasvajavastaste terapeutikumide väljatöötamiseks ning testitud ühend NSC156529 võiks olla potentsiaalne kandidaat AKT signaaliraja aktiivsuse pärssimiseks kasvajarakkudes.