Genetic variants revealing the role of STAT1/STAT3 signaling cytokines in immune protection and pathology

Abstract

Tsütokiinid on tähtsad molekulid rakkude omavahelises suhtlemises. Nende uurimine on aidanud leida tõhusaid ravivõimalusi erinevate autoimmuunhaiguste jaoks. Antud uurimistöö keskendub kahele pärilikule haigusele. Üks haigustest on põhjustatud patogeensest variandist geenis STAT1 ning teine geenis AIRE. Mõlema geenidefekti tulemusel tekkinud sündroomile on iseloomulik kroonilise kandidoosi esinemine koos erinevate tsütokiinide funktsioonihäiretega ning autoimmuunsus. Antud STAT1 geeni patogeenne variant põhjustab kroonilist mukokutaanset kandidoosi. STAT1 on faktor, mis osaleb tsütokiinide rakusisestes signaaliülekanderadades. Uuritud STAT1 geeni variandid on erilised selle poolest, et vigaselt geenilt kodeeritud valk on tugevama funktsiooniga, kui normaalselt. Antud töö tulemused näitasid, et seetõttu on viirusevastaste tsütokiinide ehk interferoonide toime patsientide rakkudele võimendunud ning see võib olla põhjuseks, miks neil esineb rohkem autoimmuunseid haigusi. Lisaks on STAT1 patogeense variandiga rakkudes kahjustunud STAT3 faktori töö, mis on vajalik seeninfektsiooni vastaseks kaitseks. Käesolevas doktoritöös uuriti interleukiin (IL)-27 geeni missenssvarianti, mis on seotud kaitsega 1. tüüpi diabeedi eest. Missenssvariandiga geenilt pärit IL-27 oli vähenenud aktiivsusega ning põhjustas madalamat STAT1 märklaudgeenide ekspressiooni võrreldes muutuseta variandiga. AIRE geeni patogeensete variantide tagajärjel tekib autoimmuunse polüendokrinopaatia sündroom, mida iseloomustavad autoantikehad erinevate tsütokiinide vastu. IL-22 on STAT3 faktori kaudu toimiv tsütokiin, mis on oluline patogeenide vastases kaitses. Selles töös leiti, et autoantikehade põhjustatud IL-22 puudus võib põhjustada barjäärifunktsiooni häireid patsientide suu limaskestas. Monogeensete haiguste unikaalsed tunnused võimaldavad uurida tsütokiinide mehhanisme inimese immuunsüsteemis.Cytokines are important molecules that aid information exchange between the cells. Research on cytokines has led to the development of effective medication for different autoimmune diseases. This study focuses on two hereditary monogenic diseases. One is caused by pathogenic variants in STAT1 gene, and the other by variants in AIRE gene. Both diseases are characterized by chronic candida infection, impaired cytokine function, and autoimmunity. STAT1 gain-of-function (GOF) variant causes chronical mucocutaneous candidiasis. STAT1 participates in the cytokine intracellular signaling pathways. STAT1 gene variants analyzed in this study are GOF variants, meaning that the mutated protein has gained additional properties instead of just being disrupted. The current thesis found that the cells from patients with STAT1 GOF variant had exaggerated responses to antiviral cytokines called interferons and that this can explain their susceptibility to autoimmunity. In addition, the signaling through STAT3 was impaired, which is important in the protection against fungal infections. In addition, the gene variants of interleukin (IL)-27 were analyzed in this thesis, which is associated with protection against type 1 diabetes. The mutated form of the IL-27 protein possessed decreased activity and reduced induction of the expression of STAT1 target genes. Pathogenic variants in AIRE gene cause an autoimmune polyendocrinopathy syndrome that is characterized by a variety of autoantibodies against different cytokines. IL-22, signaling through STAT3 factor, is necessary in protection against pathogens. This thesis found that IL-22 paucity, caused by autoantibodies, may lead to an impaired barrier function in the oral mucosa of the patients. The unique features of monogenic diseases are enabling to study the mechanisms of cytokines in the human immune system.