Potential therapeutic approaches for modulation of inflammatory response pathways

Abstract

Elusorganismid on pidevas kokkupuutes väliste ja sisemiste ohuteguritega, nende seas nii füüsikalis-keemiliste mõjurite kui ka mikroorganismidega. Organismi esmane kaitsebarjäär välise keskkonna mõjurite korral on epiteelkude, mille osad on näiteks nahk ja bronhiepiteel. Ohutegurite toimel algatatakse vajadusel kompleksne rakuline vastus, nn põletikureaktsioon, mis aitab kaasa ohu kõrvaldamisele ja tasakaalu taastamisele organismis. Kui see ei õnnestu, võivad tekkinud kahjustused olla väga ulatuslikud või viia kroonilise põletiku tekkele, mis omakorda suurendab kasvajate tekkeriski. Oma töös näitame, et inimese geen basonukliin 2 reguleerib interferooni signaaliraja geene, mis on olulised rakusurma suunamisel ning võitluses rakusiseste patogeenidega. Töö teises osas leidsime, et teatud tüüpi kullerpeptiidid on sobilikud kandurid transportimaks miRNA-sid nii erinevatesse rakutüüpidesse kui ka põletikulistesse kudedesse. Töös kasutatud kullerpeptiidide põhised meetodid võivad seega olla aluseks uudsete miRNA-põhiste ravimeetodite väljatöötamisel tulevikus. Kokkuvõttes annavad käesoleva doktoritöö tulemused täiendavaid teadmisi epiteelkudede kaitsemehhanismidest põletikuliste protsesside ja vähi korral ning võivad tulevikus olla abiks nende protsesside mõjutamisel ravi eesmärgil.

All living organisms are in constant contact with external and internal risk factors. The epithelial tissues that cover the body and internal organs, such as skin and bronchial epithelial cells are the first protective barriers against various environmental factors and pathogens. When risk factors emerge, the body triggers a complex inflammatory response to eliminate the danger and restore homeostasis. If the body is unable to clear inflammation, greater damage or chronic inflammation may take place. Persistent exposure to risk factors increases the risk of chronic inflammation, which increases the risk for tumorigenesis. In this thesis, we show that the human gene Basonuclin 2 plays an important role in epithelial tissues by regulating the interferon signaling pathway associated genes, which are crucial in cell apoptosis and protection from intracellular pathogens. We also show that the selected cell-penetrating peptides are suitable for transporting miRNA mimics into various cell types and inflamed tissue to target cancer-associated or pro-inflammatory genes. In summary, the results of the current thesis complement our knowledge on cellular mechanisms important for the regulation of inflammatory and cancerous processes and provide information possibly suitable for development of miRNA-based therapies to target inflammation or cancerous processes in future.