Synthesis of acetogenin analogues. Asymmetric transfer hydrogenation coupled with dynamic kinetic resolution of α-amido-β-keto esters

Abstract

Atsetogeniinid on huvitav grupp looduslikke ühendeid, millel on leitud selektiivne tsütotoksilisus vähirakkude vastu. Kuigi atsetogeniine on juba mõnda aega uuritud, ei ole nende struktuuri ja bioloogilise toime suhe veel selge. Oluline on uurida ka atsetogeniinide sünteesimisvõimalusi, panustades nii nende erinevate struktuuride paremale kättesaadavusele, kuna taimeekstraktid sisaldavad atsetogeniine vähestes kogustes ja tihti mitut erinevat atsetogeniini struktuuri korraga. Antud uurimistöös sünteesiti kuus atsetogeniini analoogi ja hinnati nende bioloogilist toimet mudelvähirakuliinil. Väljatöötatud sünteesirada saab kohandada igale sünteesitud analoogile, mis erinevad üksteisest ühe keskse ühiku poolest. Seega saab analoogi erinevad struktuurielemendid eraldi valmis sünteesida ja lõpp-ühendiks kokku panna alles viimastes etappides. Sünteesi juures pöörati erilist tähelepanu aatomite ruumilisele asetusele struktuuris ehk stereokeemiale, millel on tihti väga oluline mõju ühendi bioloogilisele toimele. Neli ühte tüüpi analoogi mõjutasid rakukasvu üksteisega võrreldaval määral, kuigi ei viinud nii palju mudelvähirakke rakusurmani kui looduslikud atsetogeniinid; kaks teist tüüpi analoogi avaldasid rakukasvule vähem mõju. Uurimistöö teine osa käsitleb võrreldes esimese teemaga suhteliselt väikeste ühendite, aminohappe derivaatide, sünteesi. Selliseid ühendeid saab edukalt kasutada keerukamate molekulide sünteesil. Töös keskenduti aminohappe derivaatide sünteesivõimalusele asümmeetrilise vesiniku ülekande teel läbi dünaamilise kineetilise lahutamise, mis andis kõrgeid saagiseid. Reaktsiooni käigus liideti aminohappe derivaadi eellasele üks vesiniku aatom kõrge stereoselektiivsusega. Vesiniku aatom pärines ühelt teiselt reaktsioonis osalevalt orgaaniliselt ühendilt, mitte gaasiliselt vesinikult nagu sarnaste reaktsioonide puhul tihti kasutatakse. Leitud meetod võimaldab reaktsiooni läbi viia toatemperatuuril ja õhukeskkonnas, vältides gaasilise vesiniku ja kõrgete rõhkude kasutamist.

Acetogenins are an interesting group of natural compounds, which can exhibit selective cytotoxicity towards tumorous cell-tissue. Although acetogenins have been studied for a while now, the relationship between their structure and bioactivity has not been fully elucidated. In this work six analogues of acetogenins were synthesized and their bioactivity was assessed in a model tumorous cell line. The developed synthetic route can be adjusted for all of the analogues synthesized – this approach allows units of the compound to be prepared separately, and joined together in later stages to form the end-compound. The spatial arrangement of the atoms in the structure, called stereochemistry, was also under scrutiny during the synthesis. The three-dimensional positioning within the structure can often be very important for the bioactivity. Four of the synthesized analogues, similar in type, retained bioactivity in model tumour cells causing cell death, although being less active than their natural counterparts. Two other synthesized analogues exhibited negligible bioactivity in the tested cell-line. The second part of the presented work discusses the synthesis of amino acid like derivates. These relatively small, yet important molecules can be used as ‘building blocks’ in the synthesis of more complex molecules. The study entailed the synthesis of these derivates via asymmetric transfer of a hydrogen atom coupled with dynamic kinetic resolution, giving high yields. During the reaction one hydrogen atom was added to the starting material with high stereoselectivity, noting that the hydrogen atom originated from another organic compound in the reaction mixture and not from hydrogen gas. The developed method permits the reaction to be run at room temperature and in air atmosphere, omitting the use of high pressures and hydrogen gas, often used for similar transformations.