Multivariate analysis of chemical and biological properties

Abstract

Käesoleva dissertatsiooni esimeses osas on antud kirjanduse ülevaade uuritud omadustest, milleks on lahustuvus kui ainete fundamentaalne omadus, läbitavus kui ravimiarenduses oluline ainete absorbtsiooni kirjeldav omadus ning tõrje aeg kui sääsetõrje vahendite efektiivsust kirjeldav omadus. Käsitletakse kasutatud omaduste teoreetilist baasi ja praktilist väljundit. Samuti on toodud kasutatud metoodika teoreetilised põhimõtted ning praktilised kasutusnäited. Teises osas on kokku võetud dissertatsiooni raames tehtud uurimustöö kus analüüsiti keemilisi ja bioloogilisi omadusi mitmemõõtmeliste analüüsi meetoditega. Analüüsiti orgaaniliste ühendite lahustuvust, kui ainete fundamentaalset omadust PCA ja QSPR meetoditega. Säärane uudne meetodite kombinatsioon tõi välja olulised strukturaalselt karakteristikud, mis mõjutavad lahustuvust. Need karakteristikud seostati solvatatsiooni vabaenergia liikmetega. Lõplik mudel hõlmab 98.6% kogu andmete informatsioonist. Mustrite analüüs tõi välja kaks peamist interaktsiooni tüüpi. Mittespetsiifilised interaktsioonid, mis hõlmavad endas molekuli suurusest sõltuvaid interaktsioone. Spetsiifilise interaktsioonid, mis koondavad enda alla polaarsusest, elektrostaatikast ja vesiniksidemest tingitud interaktsioone. Uuriti ravimite läbitavust fosfolipiidsest membraanist, kus saadud viie-parameetrilise QSAR mudeli molekulaardeskriptorid kirjeldavad membraani läbitavuse olulisi karakteristikuid nagu vesinikside, laengujaotus, polariseeritavus ja molekuli kuju. Samuti uuriti sääsetõrje vahendite efektiivsust, kus saadud nelja-parameetrilise QSAR mudeli molekulaardeskriptorid kirjeldavad kolme olulist tõrjevahendi efektiivsust mõjutavat karakteristikut: aine aurustumine, strukturaalne sobivus retseptoriga ning keemiline interaktsioon retseptoriga. Dissertatsioonis on edukalt rakendatud QSPR/QSAR ja PCA mitmemõõtmelisi analüüsi meetodeid kus saadud mudelid, nende valideerimine ja diagnostika omavad häid statistilisi karakteristikuid ning näitavad mudelite rakendatavust. Mudelite mehhanistlikud interpretatsioonid on kooskõlas toimuvate keemiliste ja bioloogiliste protsessidega ning seletavad keemiliste ühendite käitumist keskkonnas antud protsesside raames.

Solubility as a fundamental property in chemistry and biology was studied using PCA and QSPR methodologies. Such combination of these methods as a new approach was described and a general scheme was provided. The study revealed important structural characteristics influencing solubility and their relationships with solvation free energy terms was discussed. Pattern analysis revealed two general types of interactions. Also, the pharmacologically important oral bioavailability of drugs was studied. A resulting QSAR model provides insight into the structural parameters that influence and determine the mechanism of permeability. Mosquito repellent activity was studied using QSAR methodology. Three important mechanistic characteristics were discussed.