Validation of QSAR/QSPR for regulatory purposes

Abstract

Kvantitatiivsete struktuur-aktiivsus (omadus) sõltuvusmeetodite (QSA(P)R) viimased arengud tähtsustavad valideerimise rolli töökindlate prognoosmudelite arendamisel ning on võimaldanud meetodi siirde teoreetilisest töövahendist, mida rakendatakse peamiselt ravimiarenduses, usaldusväärseks tehnikaks, mis sobib ka otsuste tegemiseks regulatiivses kasutuses. QSA(P)R ei leia üksnes struktuur-aktiivsus sõltuvusi, vaid võib samuti pakkuda kasuliku infot, mis võib selgitada bioloogiliste või keemiliste reaktsioonide mehanismisme. Meetodi suur edu ravimiarenduses ja uute kemikaalide ratsionaalses arendamises on suurendanud valmisolekut selle meetodi regulatoorseks kasutamiseks ECHA, FDA, EPA ja teistes agentuurides. Käesolev väitekiri pakub välja põhjalikult valideeritud QSA(P)R mudelid erinevatele keemilistele/füsikokeemilistele omadustele ning bioloogilistele aktiivsustele, mis pakuvad huvi regulatoorsetele asutustele. Eduka modelleerimise tulemused näitasid, et nii multilineaarsed kui ka mittelineaarsed tehnikid on võimalik edukalt kasutada ning need täiendavad teineteist, kuna lineaarsed mudelid on kergemini interpreteeritavad ja mittelineaarsed mudelid on täpsemad. Samuti võimaldavad QSA(P)R mudelid modelleerida protsesse, mida veel täielikult ei mõisteta ning kõrge kvaliteediga prognoosid tundmatutele ühendite omaduste kohta kindlustavad meetodi koha regulatoorses kasutuses, mis potentsiaalselt vähendab vajadust ekperimentaalselte mõõtmiste järele, säästes miljonite laboriloomade elu.

Recent advances in the field of Quantitative Structure-Activity (Property) Relationships (QSA(P)R) emphasizing the role of validation for building robust predictive models made possible its transition from a theoretical tool used mainly in drug design to a reliable technique suitable for making regulatory decisions. By design QSA(P)R not only establishes structure-activity relationships but may also provide useful information needed to elucidate the mechanism of biological/chemical action. Its immense success in the fields of drug modeling and the rational design of chemical products resulted in its increased acceptance in regulation among agencies such as ECHA, FDA, EPA, etc. The present thesis proposes thoroughly validated QSA(P)R models for a variety of chemical/physicochemical properties and biological activities of interest to the regulatory bodies. As a result of our successful modeling efforts, it was concluded that both the multilinear and the nonlinear techniques can be used advantageously due to their complementary nature: the linear models provide clearer interpretation while the nonlinear ones result in more accurate predictions. Furthermore, the ability of QSA(P)Rs to model processes that are not well understood and to provide high quality estimates for the properties of unknowns will further guarantee it place in regulatory science potentially reducing the need for experimental measurements saving the lives of millions of laboratory animals.