L-Arginine pathways and antidepressant action

Abstract

Depressioon on psüühikahäire, mida iseloomustab ennekõike alanenud meeleolu, huvideringi kitsenemine, kehakaalu muutused, unehäired, keskendumise ja mõtlemise häired. Depressioon on sage ja palju-uuritud haigus, ent selle täpsed neurokeemilised mehhanismid on tänini ebaselged. Praegu kasutusel olevad antidepressandid ei ole piisava efektiivsusega- nii on probleemiks aeglane depressioonivastase toime algus ning suhteliselt suure protsendi haigete ravile mittereageerimine. Seega on vajalik depressioonimehhanismide parem mõistmine ning uute märklaudade leidmine selle raske haiguse raviks. Lämmastikmonooksiid (NO) on tavatute omadustega virgatsaine närvisüsteemis. NO-d sünteesib L-arginiinist NO süntaas (NOS), lisaks lähtub L-arginiinist agmatiini süntees. Käesoleva uuringu eesmärkideks oli täpsustada NO osalemist depressiooni mehhanismides ning teise võimaliku mediaatormolekuli, agmatiini, rolli selgitamine. Meie uuringutes omas agmatiin antidepressiivset toimet nii hiirte sundujumise testis kui ka efekti obsessiiv-kompulsiivse käitumise regulatsioonis nn kuulide matmise mudelis. Agmatiini toimed ei olnud vahendatud serotoniinergilise süsteemi ega NO süntaasi poolt. Varem on leitud, et NO eellasmolekuli L-arginiini manustamine kõrvaldab mõningate antidepressantide efekti hiire sundujumise testis. On viidatud ka võimalusele, et mõned antidepressandid võivad toimida kui NOS-i inhibiitorid. Meie tulemused andsid kinnitust väitele, et osad antidepressandid on võimelised inhibeerima NO sünteesi ajus ning see mehhanism võib olla seotud NO eellasmolekuli L-arginiini võimega vähendada antidepressantide toimet. Kuna mõnedel antidepressantidel ei ole akuutselt manustatuna toimet sundujumise testis, ent need on efektiivsed kuulide matmise testis, siis uurisime lisaks, kas L-arginiini eelnev manustamine kõrvaldab ka selliste antidepressantide toime. L-arginiini eelnev manustamine vähendas antidperssantide toimet kuulide matmise testis, mille tulemusena võib öelda, et NO osaleb obsessiiv-kompulsiivse käitumise regulatsioonis.

Depression is a frequently seen psychiatric illness resulting in loss of psychosocial ability. The multiple symptoms of depression include anhedonia, depressed mood, inappropriate guilt, apathy, fatigue etc . Although a range of antidepressant medications are available, a substantial number of patients either do not respond adequately to these or are unable to tolerate their adverse effects. The limitations of current antidepressant drugs have warranted on-going research to identify pharmacological agents and strategies offering a greater therapeutic efficacy. Nitric oxide (NO) is an unconventional neurotransmitter, involved in many physiological and pathological processes. NO is synthesized from L-arginine by NO synthases (NOS). Putative neurotransmitter agmatine is also synthesized from L-arginine. L-arginine pathway has been implicated in the regulation of anxiety and depression by numerous preclinical studies. Thus administering of NOS inhibitor or agmatine induces antidepressant-like effect in mice forced swimming test. The aim of the study was to reveal the role of L-arginine pathways in depression and to describe the effect of antidepressants on the activity of L-arginine pathways. A high dose of agmatine possessed an antidepressant-like effect in mice forced swimming test (FST) which was not mediated by the serotonergic system. Thus, agmatine may act pharmacologically as an antidepressant but its involvement in the pathophysiological mechanisms of depression is doubtful. The treatment with L-arginine opposed the antidepressant-like effect of imipramine, venlafaxine, and bupropion but not that of fluoxetine. Imipramine and venlafaxine decreased the nitrite+nitrate levels, whereas bupropion and fluoxetine did not. This effect may mechanistically underlie the ability of L-arginine to counteract the effect of some antidepressants in the FST. Our results demonstrate that NO is involved in the regulation of marble-burying behaviour as the NOS inhibitors dose-dependently inhibited the marble-burying and L-arginine counteracted the effect of antidepressants in this model. Agmatine was also effective in the marble-burying model, similar to the FST.