Transcriptomic and metabolic changes in the WFS1-deficient mouse model

Abstract

Wolframi sündroom (WFS) on haruldane pärilik haigus, mida iseloomustavad lapseeas algav insuliinist sõltuv suhkurtõbi, nägemisnärvi kahjustus, magediabeet, kurtus ja mitmed neuroloogilised häired. Haigust põhjustavad mutatsioonid WFS1 geenis. WFS1 omab rakus mitmeid ülesandeid, osaledes endoplasmaatilises retiikulumis (ER) membraanitranspordis, valkude töötlemises ja raku vastuses voltumata valkude kogunemisele. Üha rohkem on teavet selle kohta, et ER homöostaasi kõrvalekalded ja krooniline ER stress on olulised mitmete haiguste arengus, näiteks neurodegeneratiivsed haigused ja diabeet. WFS1 tase ER stressi korral tavaliselt tõuseb ning WFS1 puudumine soodustab kroonilist ER stressi ja raku surma. See omakorda põhjustab haigusele iseloomulike sümptomite avaldumist ja süvenemist. Käesoleva töö eesmärgiks oli leida WFS hiiremudelis WFS1 puudulikkusest tingitud võimalikke transkriptoomilisi ja metaboolseid muutuseid, mis soodustavad WFS sümptomite arengut. WFS1 puudulikkus põhjustab transkriptoomilisi muutusi hüpotaalamuses, hipokampuses ja pankrease Langerhansi saartes, mis soodustavad haigusega seotud mitmesuguste endokriinsete, neurodegeneratiivsete ja käitumuslike sümptomite teket ja süvenemist. WFS1 puudulikkusse korral väheneb ka pankrease Langerhansi saarte arv ja häirub insuliini sekretsioon. WFS1 puudulikkus põhjustab ka metaboolseid kõrvalekaldeid, sest võrreldes oma normaalsete pesakonnakaaslastega kaaluvad Wfs1 mutansed hiired oluliselt vähem ja neil on lühem eluiga. Kõrge rasvasisaldusega toit põhjustab ühe toimiva Wfs1 geeni koopiaga hiirtel mitmesuguseid metaboolseid muutuseid, nagu kaalutõus, insuliini sekretsiooni muutused ning ER stressiga seotud geenide ekspressiooni muutused. Wfs1 heterosügootsus põhjustab aga variatsiooni nii metaboolsete tüsistuste kui ka ER stressi vahendavate geenide ekspressiooni mustrites, mis on seotud ebasoodsate metaboolsete häirete ja Wolframi sündroomiga seotud sümptomite kujunemisega.

Wolfram syndrome (WFS) is a rare inherited disease characterized by juvenile-onset insulin-dependent diabetes, optic nerve atrophy, diabetes insipidus, deafness and several neurological abnormalities. The diseases caused by mutations in the WFS1 gene. WFS1 plays a number of roles in the cell, participating in membrane transport, protein processing, and the cellular response to accumulation of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER). There is growing evidence that abnormalities in ER homeostasis and chronic ER stress are important in the development of many diseases, such as neurodegenerative diseases and diabetes. WFS1 levels in case of ER stress usually increase, and the absence of WFS1 contributes to chronic ER stress and cell death. This in turn causes the symptoms of the disease to develop and worsen. The aim of this study was to identify possible transcriptomic and metabolic changes due to WFS1 deficiency in a WFS mouse model that contribute to the development of WFS symptoms. WFS1 deficiency causes transcriptomic changes in the hypothalamus, hippocampus, and pancreatic islets of Langerhans, which contribute to the development and exacerbation of a variety of endocrine, neurodegenerative, and behavioral symptoms associated with the disease. WFS1 deficiency reduces the number of pancreatic islets and impairs insulin secretion. WFS1 deficiency also causes metabolic abnormalities, because Wfs1 mutant mice weigh significantly less and have a shorter lifespan than their normal littermates. A high fat diet causes a variety of metabolic changes in mice with a single copy of the active Wfs1 gene, such as weight gain, changes in insulin secretion, and changes in ER stress-related gene expression. However, the heterozygosity of Wfs1 causes variation in the expression patterns of both metabolic complications and ER stress-mediating genes associated with the development of adverse metabolic disorders and symptoms related to Wolfram syndrome.