Classical form of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in Estonia: incidence, genotype and phenotype with special attention to short-term growth and 24-hour blood pressure

Abstract

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a group of inherited disorders caused by defects in enzymes necessary for cortisol biosynthesis. Ninety percent of cases of CAH are due to 21-hydroxylase deficiency (21-OHD). The thesis is based on three original publications: I) incidence, genotype and phenotype of classical 21-OHD in Estonia; II) short-term growth in children with CAH; III) 24-hour blood pressure in children with CAH in two different hydrocortisone regimens. I. All Estonian endocrinologists were contacted and asked to inform us about their patients with 21-OHD. The diagnosis was confirmed in 20 patients. The incidence of classical 21-OHD in Estonia in 1992-2004 was 1:16,100. The salt wasting form (SW) was diagnosed in 14 (7 males) and the simple virilising form in 6 patients (1 male). The median age at diagnosis of the SW form was 30 days in males and 2 days in females. The mutational spectrum of the CYP21A2 gene studied in 34 unrelated alleles in Estonia was similar to those from other Caucasian populations with the deletion/conversion being the most frequent mutation (7/34). The relatively late age at diagnosis and the skewed female-male ratio supports the need for newborn screening for 21-OHD. II. Height of 5 prepubertal children (1 boys and 4 girls) with CAH was measured daily by one parent before bedtime over the study period (260 – 470 days). Kernel regression analysis was used to construct height and height velocity curves. Characteristics defined from the height velocity curves (the number of growth spurts and stasis; the mean length and amplitude of the growth spurts; the time spent in stasis) were compared with data from 43 normal prepubertal children. Height gain over the study period was positively correlated to the mean amplitude of growth spurts. Patients with CAH spent significantly less time in stasis than normal children (5  4.8 % vs. 11.4  7.2 %; p<0.05). The mean length of height velocity peaks was significantly longer (110.4  28.3 days vs. 54.0  13.1 days; p<0.05) and the mean amplitude of growth spurt was significantly lower (0.022  0.008 cm/day vs. 0.037  0.001 cm/day; p<0.01) than those in normal prepubertal children. Thus, short-term growth in children with CAH compared to normal controls is characterised by long-duration low-amplitude growth spurts with reduced periods of growth stasis. The relatively smooth short-term growth in children with CAH suggests that significant variations in growth rate are more likely to be a consequence of under- or over-treatment rather than non-linear growth itself. III. 24-hour blood pressure (BP) was measured in 6 prepubertal children (2 boys and 4 girls) with CAH in 2 different hydrocortisone (HC) regimens. All patients received the HC regimen with the higher dose in the morning (regimen A) followed by the regimen with the higher dose in the evening (regimen B). Each regimen lasted at least 4 months. There was no change in HC or fludrocortisone dose during the 4 months before the study or during the study. Systolic BP in regimen B was more than 1 SDS higher than in regimen A (0.92 vs -0.13). Regimen B significantly increased the systolic BP in 4 patients and the diastolic BP in 2 patients. Mean 17-OHP levels between the 2 regimens were not significantly different. The hydrocortisone treatment regimen with a higher dose in the evening did not improve the biochemical control in children with CAH, but increased their 24-hour BP profiles. Kaasasündinud adrenogenitaalne sündroom (AGS) on autosoom-retsessiivselt päranduv haiguste grupp, mille puhul on häiritud viiest ühe kortisooli tootmi­seks vajaliku ensüümi sünteesimine. 90–95% juhtudest on see tingitud 21-hüdroksülaasi defitsiidist (21-OHD). Väitekiri baseerub kolmel publitseeritud artiklil: I. 21-OHD esinemissagedus, genotüüp ja fenotüüp Eestis; II. AGS laste lühiajaline kasvamine; III. Hüdrokortisooni manustamise erinevate režiimide mõju AGS laste 24-tunni vererõhule ja biokeemilisele kontrollile. I. Kõik Eesti Endokrinoloogia Seltsi liikmed informeerisid meid oma patsientidest, kellel oli diagnoositud 21-OHD. Diagnoos kinnitus 20 patsiendil. Klassikalise 21-OHD esinemissagedus Eestis aastatel 1992 - 2004 oli 1:16,100. Soolakaotuse (SK) vorm diagnoositi 14 (7 poissi) ja lihtne viriliseeriv (LV) vorm 6 (1 poiss) patsiendil. Keskmine vanus diagnoosimisel SK vormiga oli 30 päeva poistel ja 2 päeva tüdrukutel. CYP21A2 mutatsioonide spekter, mida uuriti 34 mittesuguluses oleva patsiendi alleelil, näitas, et sarnaselt teistele valgenahaliste populatsioonidele oli sagedaim mutatsioon deletsioon/konversioon (7/34). Suhteliselt hiline diagnoosimise aeg ja ja ebavõrdne mees- ja naissoost patsientide suhe viitab vastsündinute 21-OHD skriiningu vajadusele Eestis. II. Viie (1 poiss ja 4 tüdrukut) eelpuberteedieas AGS patsiendi kehapikkust mõõdeti vanema poolt igapäevaselt enne magama minemist uuringuperioodi jooksul (270 – 470 päeva). Kerneli regressiooni analüüsi meetodil konstrueeriti kasvu- ja kasvukiiruse graafikud. Kasvukiiruse graafikute tunnuseid (kasvuspurtide ja staaside arv, spurtide keskmine kestus ja amplituud, staasis veedetud aeg) võrreldi 43 terve lapse analoogsete tunnustega. Pikkuse juurdekasv uuringuperioodi jooksul oli positiivses korrelatsioonis kasvuspurdi amplituudiga. AGS patsiendid veetsid märkimisväärselt vähem aega staasis kui normaalsed lapsed (5 ± 4.8 % vs. 11.4 ± 7.2 %; p<0.05). Kasvukiiruse kõvera keskmine pikkus oli märkimisväärselt pikem (110.4 ± 28.3 päeva vs. 54.0 ± 13.1 päeva; p<0.05) ja keskmine spurdi amplituud oli märkimisväärselt lühem (0.022 ± 0.008 cm/päevas vs. 0.037 ± 0.001 cm/päevas; p<0.01) kui normaalsetel lastel. Võrreldes tervete lastega iseloomustavad AGS laste lühiajalist kasvamist kestvad lühikese amplituudiga kasvuspurdid koos vähenenud ajaga staasi­des. Suhteliselt stabiilne lühiajaline kasvamine AGS lastel viitab, et kui neil lastel tekib märkimisväärne kasvukiiruse tõus või aeglustu­­mine, on see tingitud pigem üle- või alaravimisest ja mitte mittelineaarsest kasvust enesest. III. Kuuel (2 poissi ja 4 tüdrukut) eelpuberteedieas AGS patsiendil hinnati hüdrokortisooni (HK) manustamise 2 erinevate režiimide mõju 24-tunni vererõhule (VR) ja biokeemilisele kontrollile. Kõik patsiendid said režiim A korral suurema HK doosi hommikul ja režiim B korral õhtul. Mõlemad režiimid kestsid 4 kuud, mille vältel ei muudetud HK ega fludrokortisooni doose. Režiimil B oli süstoolne vererõhk (sVR) üle 1 SDS kõrgem kui režiimil A (0.92 vs -0.13). Režiimil B tõusis sVR statistiliselt oluliselt 4 ja diastoolne VR 2 patsiendil. Öine sVR langus jäi mõlemal režiimil alla 10% piiri (vastavalt 8.8% ja 8%). Biokeemiline kontroll (seerumi 17-OHP kontsentratsioon) 2 režiimi vahel ei erinenud. Hüdrokortisooni suurema doosi õhtune manustamine ei parandanud AGS lastel biokeemilist kontrolli, kuid tõstis nende arteriaalset vererõhku.