Natural history of non-functioning pituitary microadenomas and venous thromboembolism in patients with pituitary adenomas and Cushing syndrome

Abstract

Hüpofüüsi adenoomid on sagedased ajuripatsi eessagara kasvajad, mille levimus võib ulatuda kuni viiendikuni elanikkonnast. Need jagunevad funktsioneerivateks adenoomideks, mis põhjustavad hormonaalset hüpersekretsiooni, ja mittefunktsioneerivateks adenoomideks (NFPA), mis hormoone ei produtseeri. NFPA võib avalduda massiefekti või hormoonpuudulikkusena, kuid sageli leitakse juhuleiuna. Mikroadenoomid (<1 cm) on valdavalt asümptomaatilised ning nende kliiniline kulg on seni olnud vähe uuritud.

Cushingi sündroom (CS) on harvaesinev, kuid raske haigus, mis tuleneb pikaajalisest kokkupuutest liigse kortisooliga. Sagedaseim endogeenne põhjus on AKTH-d produtseeriv adenoom (Cushingi tõbi). CS-ga patsientidel on oluliselt kõrgem metaboolsete ja kardiovaskulaarsete tüsistuste ning venoosse trombemboolia (VTE) risk, mis võib olla kümnekordne võrreldes üldpopulatsiooniga ning püsida ka pärast remissiooni. Tromboprofülaktika rakendamine on olnud väga varieeruv, sest ühtsed juhised puudusid.

Doktoritöö eesmärk oli hinnata NFPA mikroadenoomide kulgu ning võrrelda VTE riski erinevate hüpofüüsi kasvajate ja CS patsientide seas. Töö tugines kolmele retrospektiivsele kohortuuringule: 459 NFPA patsienti 23 Ühendkuningriigi keskuses; 827 patsienti kolmest Suurbritannia keskusest (107 CS, 502 NFPA, 218 akromegaaliaga); ning 2174 CS patsienti ERCUSYN registrist 26 riigist.

Tulemused näitasid, et NFPA mikroadenoomide kulg on üldjuhul healoomuline ja kliiniliselt olulise kasvu risk madal, mistõttu piisab konservatiivsest jälgimisest. CS patsientidel oli VTE risk oluliselt kõrgem kui NFPA või akromegaalia korral, mis viitab vajadusele kasvajatüübipõhisele riskihinnangule. ERCUSYN andmetel oli suurim risk diagnoosimisel ja operatsioonijärgselt, kuid see püsis ka remissioonis. Seetõttu on soovitatav tromboprofülaktika vähemalt kolme kuu jooksul pärast remissiooni saavutamist.

Olulise väljundina koostati rahvusvahelise Delphi ekspertpaneeli abil esimene struktureeritud juhend endogeense CS tromboprofülaktikaks, mis täidab senise tühimiku ja toetab arstide otsuseid riskipõhise ravi rakendamisel.

Pituitary adenomas are common anterior pituitary tumors with a prevalence of up to 22% in the population. They are divided into functioning adenomas, causing hormonal hypersecretion, and non-functioning adenomas (NFPA), which do not produce hormones. NFPAs may present with mass effect or hypopituitarism, but are often incidental findings. Microadenomas (<1 cm) are usually asymptomatic, and their natural course has been poorly studied.

Cushing’s syndrome (CS) is a rare but severe disorder caused by prolonged exposure to excess cortisol. The most frequent endogenous cause is an ACTH-secreting adenoma (Cushing’s disease). Patients with CS have markedly increased risk of metabolic and cardiovascular complications, including venous thromboembolism (VTE), which can be up to tenfold higher than in the general population and may persist even after remission. Thromboprophylaxis practices vary widely, as no unified guidelines have existed.

This doctoral thesis aimed to evaluate the natural history of NFPA microadenomas and to compare VTE risk between pituitary tumor subtypes and CS. Three retrospective cohort studies were conducted: 459 NFPA patients from 23 UK centers; 827 patients from three UK centers (107 CS, 502 NFPA, 218 acromegaly); and 2174 CS patients from the ERCUSYN registry across 26 countries.

Results showed that NFPA microadenomas have a benign course, with low risk of progression, supporting conservative follow-up. VTE risk was significantly higher in CS compared with NFPA or acromegaly, highlighting the need for tumor-specific risk assessment. ERCUSYN data confirmed the greatest risk at diagnosis and postoperatively, persisting after remission. Thromboprophylaxis is therefore recommended for at least three months after biochemical remission.

An additional outcome was the development of the first structured international guideline for thromboprophylaxis in endogenous CS, based on a Delphi expert consensus, filling an important gap in clinical practice and supporting risk-based management.