Individuaalsete erinevuste roll kroonilise stressi mõjus RNA m6A epitranskriptoomilisele regulatsioonile roti hüpotalamuses

Abstract

Metülatsioon adenosiini N6 positsioonis (m6A) on närvisüsteemis üks enim levinud ja olulisemaid RNA modifikatsioone, mis reguleerib mRNA splaissingut, transporti, stabiilsust ning translatsiooni. Viimastel aastatel on aina enam kogunenud tõendeid RNA m6A metülatsiooni rollist sünaptilise plastilisuse ja akuutse stressreaktsiooni reguleerimises ning düsfunktsioonist seoses psühhopatoloogiatega. Selles töös uurisime 108 isasel Wistar-rotil kroonilise muutliku stressi mõju nelja m6A metülatsiooni moduleeriva ensüümi ja veel kahe stressiga seotud valgu ekspressioonile hüpotalamuses. Lähtudes rottide püsiomadustest suhkrutarbimises kui hedoonilises reaktsioonis (kõrge HSuc, madal LSuc) ja 50-kHz ultrahelihäälitsuste dispositsioonis kui positiivses afektiivsuses (kõrge HC, madal LC), jagati rotid sekkumise ning inter-individuaalsete erinevuste põhjal kaheksasse rühma (n = 13-14). Stressirežiimi järgselt näitasid stressile allutatud loomad käitumiskatses pigem impulsiivsuse-sarnast aktiveeritust kui ärevuskäitumisi. RNA m6A metülatsiooniga seotud ensüümide ekspressioonid hüpotalamuses olid omavahel kõrgelt korreleerunud (ρ = 0,37-0,77), kuid seos puudus Fto ja Mettl3 ekspressioonide vahel. Stress vähendas statistiliselt olulisel määral vaid Fto ekspressiooni kõrgeima haavatavusega LC-HSuc rühmas (p = 0,047). Bdnf-i ja Crf1r ekspressioonimustrid korreleerusid oluliselt mitme RNA m6A-d moduleeriva ensüümi ekspressiooniga, kuid stress ega loomade püsiomadused ei moduleerinud korrelatsioone. Need leiud toetavad individuaalsete erinevuste, positiivse afektiivsuse ning suhkrutarbimise, kasutamist psühhopatoloogia bioloogiliste mehhanismide uurimiseks, näidates fenotüüpide interaktsiooni stressijärgses m6A demetülaasi Fto ekspressioonis.