The involvement of NEGR1 and LSAMP in the psychiatric disorders are mediated through monoaminergic neurotransmission and changes in the systemic metabolism

Abstract

Neuraalsed adhesioonimolekulid (nCAM) ekspresseeruvad närvisüsteemis ning reguleerivad neuronitevaheliste ühenduste kujunemist sünnieelsest arengust kuni täiskasvanu eani. Käesolevas uurimuses keskendusime ülegenoomsetes uuringutes psühhiaatriliste häiretega seostatud IgLON perekonna adhesioonimolekulide uurimisele, täpsemalt LSAMP ja NEGR1 funktsiooni selgitamisele. Hiiremudelit kasutades leidsime, et nii LSAMP kui NEGR1 on ekspresseerunud serotonergilistes rakkudes. Serotonergilist närviülekannet võimendava SSRI estsitalopraami krooniline manustamine tingib nii Lsamp- kui Negr1-puudulikkusega hiirtel ajus monoamiinide profiili muutuse võrreldes nende metsiktüüpi pesakonnakaaslastega. Kui Lsamp välja lülitamise järgselt domineerib kõrgem serotoniini käive, siis Negr1-puudulikus hiires nägime muutusi esmajoones dopamiinisüsteemis. Lisaks esineb Negr1-puudulikkusega hiirtel süvenev käitumusliku sensitisatsiooni tõus amfetamiinile, ravimile, mis võimendab dopaminergilisi ja noradrenergilisi ajuprotsesse. Kroonilise amfetamiiniga kaasneb Negr1-puudulikkusega hiirtel ka tõusnud dopamiini vabanemine juttkehas. Kuna NEGR1 geen seostub GWAS uuringutes lisaks psühhiaatrilistele häiretele oluliselt ka kehamassi indeksiga, viisime Negr1-puudulikkusega hiirtel läbi põhjalikumad süsteemse metabolismi uuringud. Leidsime, et kuigi isased Negr1 puudulikkusega hiired söövad vähem nii tavatoitu kui kõrge rasvasisaldusega toitu, koguvad nad rasvarikka toiduga rohkem kehakaalu, neil tekib oluliselt raskem glükoosi tolerantsuse häire ning rasva kuhjumine maksa. Kokkuvõttes viitavad töö tulemused, et IgLON adhesioonivalkude mõju psühhiaatrilistele häiretele toimib vähemalt osaliselt läbi monoamiinergiliste ühenduste mõjutamise. Meie leid, et NEGR1 mõjutab lisaks aju biokeemiale ka süsteemset metabolismi, kinnitab, et psühhiaatrilisi sündroome võiks käsitleda kui kogu keha homöostaasi häireid.

Neural cell adhesion molecules (nCAMs) are important in creating connections between neurons in the development of the nervous system, as well as in the adult brain. The current study focuses on the function on the IgLON nCAMs NEGR1 and LSAMP which have been linked with a variety of psychiatric conditions in genome-wide association studies. Using a mouse model, we found that both LSAMP and NEGR1 were expressed in serotonergic cells. Chronic administration of SSRI escitalopram, a drug that increases serotonergic neurotransmission, caused changes in the monoamine profile in the brains of both Lsamp- and Negr1-deficient mice compared to their wild-type littermates. While higher serotonin turnover was predominant in Lsamp-deficient mice, in Negr1-deficient mice we saw changes primarily in the dopamine system. In addition, Negr1-deficient mice showed a time-dependent increase in behavioural sensitization to amphetamine, a drug which increases on dopaminergic and noradrenergic neurotransmission. This sensitization was accompanied with higher dopamine release in the striatum of Negr1-deficient mice. As NEGR1 gene is also significantly associated with body mass index in addition to psychiatric disorders in GWAS studies, we studied systemic metabolism in Negr1-deficient mice. We found that although male Negr1-deficient mice eat less of both regular and high-fat food, they gain more body weight on high-fat food, develop a stronger impairment in glucose tolerance and have more fat accumulation in the liver. Taken together, the results indicate that the effect of IgLON adhesion proteins on psychiatric disorders is mediated at least partially by the regulation of monoaminergic circuits. Our finding that NEGR1 affects systemic metabolism in addition to brain biochemistry, confirms that psychiatric syndromes should be considered as disorders of homeostasis in the whole-body.