Distinct roles of miR-146a and miR-146b in neurons and microglia

Abstract

Aju kohaneb pidevalt erinevate väljakutsetega ning see paindlikkus on reguleeritud täpse molekulaarse kontrolliga. Üks oluline selles protsessis osalevate molekulide rühm on mikroRNA-d (miRNA-d), mis aitavad reguleerida geenide aktiivsust. Nende hulgas mängib miR-146 perekond, mis koosneb miR-146a-st ja miR-146b-st, võtmerolli aju põletiku ja immuunvastuste kontrollimisel. Uuringud on näidanud, et miR-146a/b düsregulatsioon võib olla seotud neurodegeneratiivsete ja psühhiaatriliste häirete arenguga. Käesolev väitekiri uurib miR-146a ja miR-146b spetsiifilisi rolle neuronites ja mikrogliiarakkudes, kasutades geneetiliselt muundatud hiiri. Tuvastasime, et miR-146b esineb peamiselt neuronites – rakkudes, mis vastutavad info töötlemise eest. miR-146b eemaldamisel täheldasime neuronite arvu suurenemist ja paremat mälu, mis viitab sellele, et see molekul aitab aju kognitiivset funktsiooni peenhäälestada. Need toimed olid seotud neuronite ellujäämise ja funktsiooniga seotud kasvufaktori Gdnf taseme tõusuga. Teisalt ilmnes, et miR-146a esineb peamiselt mikrogliiarakkudes, mis on aju immuunrakud. Need rakud kaitsevad aju, reageerides infektsioonidele ja vigastustele. Kui käivitasime põletikulise reaktsiooni, ilmnes miR-146b puudulikkusega hiirtel vähem haiguskäitumist, mikrogliiarakkude aktivatsioon oli madalam ning põletikumarkerite tase langes. Huvitaval kombel olid need muutused seotud miR-146a taseme tõusuga, mis näitab, et need kaks miRNA-d tasakaalustavad üksteist aju põletiku reguleerimisel. Samuti uurisime, kuidas miR-146a reageerib pikaajalisele metaboolsele stressile, näiteks kõrge rasvasisaldusega dieedile (KRD), mis teadaolevalt kiirendab aju vananemist. Leidsime, et KRD-l olnud hiirtel vähenes miR-146a tase, kutsudes esile aju immuunrakkudes enneaegse vananemise tunnuseid. On tähelepanuväärne, et ravi D-vitamiini analoogi elokaltsitooliga taastas miR-146a taseme ja vähendas aju vananemist normaalsetel hiirtel, kuid mitte neil, kellel puudus miR-146a. See kinnitab, et elokaltsitooli kaitsev toime sõltub miR-146a-st. Need tulemused rõhutavad miR-146a ja miR-146b tähtsust aju tervise säilitamisel, olles regulaatorid neuronites ja mikrogliiarakkudes. Nende molekulide toimemehhanismide sügavam mõistmine võib aidata välja töötada uusi ravistrateegiaid põletiku-ja ainevahetusega seotud ajuhäirete ennetamiseks ja raviks.The brain constantly adapts to different challenges, and this flexibility relies on precise molecular control. One important group of molecules involved in this process is microRNAs (miRNAs), which help regulate gene activity. Among them, the miR-146 family, consisting of miR-146a and miR-146b, plays a key role in controlling inflammation and immune responses in the brain. Studies have demonstrated that dysregulation of miR-146a/b might be implicated in the development on neurodegenerative and psychiatric disorders. This thesis explores the specific roles of miR-146a and miR-146b in neurons and microglial cells using genetically modified mice. We found that miR-146b is mostly present in neurons, the cells responsible for processing information. When miR-146b was removed, we observed more neurons and improved memory, suggesting that this molecule normally helps fine-tune brain's cognitive function. These effects were linked to increased levels of Gdnf, a growth factor associated with neuronal survival and function. On the other hand, miR-146a is mainly found in microglial cells, which are the brain’s immune cells. These cells protect the brain by responding to infections and injuries. When we triggered an inflammatory response, mice without miR-146b showed less sickness behavior, reduced microglial activation, and lower levels of inflammatory molecules. Interestingly, these changes were linked to an increase in miR-146a, revealing a balancing act between the two miRNAs in controlling brain inflammation. We also examined how miR-146a responds to long-term metabolic stress, such as a high-fat diet (HFD), which is known to accelerate brain aging. We found that miR-146a levels decreased in mice on an HFD, leading to signs of premature aging in brain immune cells. Importantly, treatment with elocalcitol, a vitamin D analog, restored miR-146a levels and reduced brain aging in normal mice, but not in those lacking miR-146a. This confirms that elocalcitol’s protective effects depend on miR-146a. These findings highlight the importance of miR-146a and miR-146b in maintaining brain health by regulating neurons and microglial cells. Understanding how these molecules work could lead to new treatments for brain disorders linked to inflammation and metabolism.